考點(diǎn)摘要
8.1概述
8.1.1注射劑的概念【掌】 注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無(wú)菌粉末或濃溶液。
8.1.2注射劑的分類
１．按分散系統(tǒng)分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。
２．按給藥途徑分類【熟】
１）靜脈注射液 5—50ml、靜脈滴注量可多至數(shù)千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑；
２）椎管注射液不可超過(guò)10ml
３）肌肉注射液 1—5ml
４）皮下注射液 1—2ml
５）皮內(nèi)注射液 0．2ml以下
６）穴位、腹腔、關(guān)節(jié)腔、動(dòng)脈內(nèi)注射劑液等
8.1.3注射劑的特點(diǎn)【掌】
優(yōu)點(diǎn)：
１．藥效迅速作用可*。
２．適用于不宜口服的藥物。
３．適用于不能口服藥物的病人。
４．可發(fā)揮局部定位的作用。
５．可產(chǎn)生定向作用。
缺點(diǎn)：
1．使用不便且注射疼痛
2．研究和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜。
3．安全性低于口服制劑
8.1.4注射劑的質(zhì)量要求【掌】
１．含量合格
２．無(wú)菌 不得含有任何活的微生物。
３．無(wú)熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。
４．澄明度合格針對(duì)溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見(jiàn)的混濁或異物。
５．不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過(guò)20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過(guò)2粒)
６．安全性不應(yīng)對(duì)組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。
７．穩(wěn)定性保證產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全、有效。
８．pH值合格 控制在4~9范圍內(nèi)。
９．滲透壓合格脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲；輸液應(yīng)等滲或稍偏高滲；其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。
10．降壓物質(zhì) 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。
8.2注射劑的溶劑與附加劑
8.2.1注射用水【掌】
１．注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水的區(qū)別
純化水為原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試
驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。
注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的無(wú)熱原水。為配制注射劑用的溶劑
滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注
射液的稀釋劑。
制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。
２．注射用水的質(zhì)量要求【掌】
１）必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）檢查。
２）一般檢查項(xiàng)目 pH值(
5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等。(蒸餾水的檢查項(xiàng)目)
３．注射用水的制備
１）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水的預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
２）蒸餾法制備注射用水
塔式蒸餾水器隔沫裝置能除熱原；廢氣排出器能除去二氧化碳、氨等廢氣(已淘汰)。
多效蒸餾水器耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量?jī)?yōu)、可自動(dòng)控制。
汽壓式蒸餾水器與多效式蒸餾水器特點(diǎn)類似，但耗能較大。
４．注射用水的收集與保存
１）收集時(shí)，初餾液應(yīng)棄去一部分，并防止污染；
２）保存時(shí)，應(yīng)80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
１．精制并滅菌（150-160℃、1-2h）后用。
２．符合藥典要求應(yīng)無(wú)異臭、無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃應(yīng)保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評(píng)定注射用油的重要指標(biāo)。
３．避光密閉貯存，防氧化酸敗。
４．常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶劑【了】
１．水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
２．油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射劑的附加劑【掌】
目的：增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌
常用的附加劑有：
１．pH調(diào)節(jié)劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。
２．表面活性劑有聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑使用。
３．助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。
４．延緩藥物氧化的附加劑
１）抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、硫代硫酸鈉（堿性）（藥pH影響）
２）螯和劑 EDTA-2Na
３）惰性氣體二氧化碳、氮?dú)?BR>５．等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖
６．局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射時(shí)產(chǎn)生疼痛的制劑。
７．抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要時(shí)加入。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過(guò)除菌或無(wú)菌操作法制備的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過(guò)5ml的注射液應(yīng)慎重選擇。
8.3熱原
8.3.1熱原的概念【掌】
能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強(qiáng)。
8.3.2熱原的性質(zhì)【掌】
１．耐熱性 180℃3~4小時(shí)才能徹底破壞。通常滅菌熱原不被破壞。
２．可濾過(guò)性熱原體積�。�約1~5nm），可通過(guò)一般的濾器和微孔濾器。
３．被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去
４．水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據(jù)。但蒸餾器中一定要有隔沫裝置，以擋住溶在水蒸氣霧滴中的熱原。
５．不耐酸堿性熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。
8.3.3污染熱原的途徑【掌】
１．從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點(diǎn)：一是蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理或操作不當(dāng)，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。
２．從其他原輔料中帶入
３．從容器、用具、管道和設(shè)備等帶入
４．制備環(huán)境中帶入
５．從輸液器帶入
8.3.4除熱原的方法【掌】
１．高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min。
２．酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。
３．吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。
４．濾過(guò)法適用于注射液。濾過(guò)法包括交聯(lián)葡聚糖凝膠濾過(guò)、反滲透法濾過(guò)、超濾法濾過(guò)。
8.3.5熱原檢查方法
１．家兔法體內(nèi)熱原試驗(yàn)法。家兔對(duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。用直腸溫度計(jì)或直腸熱電偶測(cè)定測(cè)定家兔的體溫。
２．鱟試劑法
體外熱原試驗(yàn)法，其原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝膠反應(yīng)。特別適用于不能用家兔法檢驗(yàn)的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。此法操作簡(jiǎn)便、靈敏度高，但因其對(duì)革蘭氏陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。
8.4藥物溶解度與溶解速度
8.4.1溶解度及其影響因素【掌】
１．溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥物的大致溶解度。
２．影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì)）
１）溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對(duì)藥物的溶解影響極大。
２）藥物的性質(zhì)藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶；藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的�。凰幬锏念w粒大小只是當(dāng)藥物微粉化后才影響溶解度（隨粒徑的減小而增加）。
３）外界因素溫度對(duì)有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。
8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】
１．制成可溶解性鹽
２.引入親水基團(tuán)
３．使用混合溶劑
４．加入助溶劑
５．加入增溶劑 影響增溶的因素

(1)增溶劑的性質(zhì)增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長(zhǎng)。其增溶量也愈大，但通過(guò)增長(zhǎng)烷基鏈增加增溶量是有限度的。
(2)增溶質(zhì)的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時(shí)，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團(tuán)，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。
(3)增溶劑的加入順序
(4)增溶劑的用量
8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】
１．溶解速度的概念　溶解速度是指單位時(shí)間內(nèi)所溶解藥物的量，一般用單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度增加量表示。
２．影響因素
固體藥物的溶解是一個(gè)擴(kuò)散過(guò)程，根據(jù)Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
１）升高溫度，增加藥物分子的擴(kuò)散系數(shù)D；
２）攪拌，可減少擴(kuò)散層的厚度δ；
３）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。
8.5濾過(guò)
8.5.1概述
濾過(guò)是指用多孔性介質(zhì)（濾過(guò)介質(zhì)、濾材），使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過(guò)是藥劑中的一項(xiàng)基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細(xì)菌、空氣的凈化及除去溶劑。
8.5.2濾過(guò)機(jī)理與影響因素
１．濾過(guò)機(jī)理
１）介質(zhì)濾過(guò)
（１）表面（篩析）截留作用粒徑大于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過(guò)介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過(guò)介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
（２）深層截留作用粒徑小于濾過(guò)介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過(guò)過(guò)程中進(jìn)入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過(guò)板等遵循深層截留作用機(jī)理。
２）濾餅濾過(guò)固體粒子聚集在濾過(guò)介質(zhì)的表面之上，濾過(guò)的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
２．濾過(guò)的影響因素濾過(guò)的壓力、藥液的粘度、濾過(guò)介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細(xì)管半徑與長(zhǎng)度等
３．提高過(guò)濾速度的措施
１）改變壓力采用加壓或減壓的方法
２）降低藥液粘度趁熱濾過(guò)
３）加入助濾劑減少濾材的毛細(xì)孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
４）更換濾材或動(dòng)態(tài)濾過(guò)減小濾渣的阻力
５）先粗濾再精濾濾過(guò)時(shí)先用孔徑大的濾過(guò)介質(zhì)（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過(guò)，再用孔徑小的濾過(guò)介質(zhì)（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過(guò)。
8.5.3濾過(guò)器
１．砂濾棒砂濾棒對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。
２．垂熔玻璃濾過(guò)器
１）特點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥液pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)不脫渣，無(wú)吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
２）按形狀分類濾棒、濾球和漏斗。
３）規(guī)格　是按濾板孔徑大小來(lái)劃分的，有1~6號(hào)。6號(hào)孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號(hào)多用于減壓或加壓過(guò)濾，3號(hào)多用于常壓過(guò)濾。3號(hào)和4號(hào)垂熔玻璃濾過(guò)器常用于注射液的二級(jí)濾過(guò)（精濾）。
３．微孔濾膜濾過(guò)器
１）特點(diǎn)
微孔濾膜的孔徑小而均勻，對(duì)微粒的截留能力強(qiáng)；空隙率大，阻力小，濾速快；無(wú)介質(zhì)脫落；不影響藥液的pH值；吸附性�。粸V膜用后棄去，不會(huì)產(chǎn)生交*污染。主要缺點(diǎn)是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過(guò)，使用前需做完整性檢查。
２）應(yīng)用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。
（１）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過(guò)，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（２）用于熱敏性藥物的除菌濾過(guò)，如胰島素、輔酶A、ATP、細(xì)胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（３）微孔濾膜針頭濾過(guò)器，用于靜脈注射，防止微粒或細(xì)菌注入體內(nèi)；
（４）菌檢。
8.6空氣凈化技術(shù)
8.6.1空氣凈化技術(shù)的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對(duì)制劑質(zhì)量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)
按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室的凈化程度分為以下幾個(gè)級(jí)別：100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、30萬(wàn)級(jí)。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對(duì)濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個(gè)要求是潔凈室設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)。
8.6.4含塵濃度的測(cè)定方法
１．光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法
２．濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測(cè)定法
３．光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法

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