鏈霉素與異煙肼聯(lián)用治療肺結核。 鏈霉素或四環(huán)素與磺胺類聯(lián)用治療布氏桿菌病。 青霉素與鏈霉素聯(lián)用治療亞急性細菌性心內(nèi)膜炎。 多粘菌素B與某些抗生素聯(lián)用治療綠膿桿菌感染。 氯霉素與丙種球蛋白聯(lián)用治療麻疹。 四環(huán)素類與制霉菌素聯(lián)用治療某些四環(huán)素類敏感菌感染。 頭孢菌素與氨基糖甙類、青霉素類抗生素之間有協(xié)同作用。 紅霉素與克林霉素互相競爭結合部位,呈藥理性拮抗作用,不宜合用。 氨基苷類與青霉素或氨芐青霉素合用對腸球菌和鏈球菌,與廣譜青霉素(羧芐西林、替卡西林)合用對綠膿桿菌,都能起協(xié)同作用。 注意重點藥物全項:糖皮質(zhì)激素藥物、利尿藥、心臟病藥物和腎上腺素類藥物
藥劑:靶向制劑 第十五章靶向制劑 第一節(jié)概述 靶向制劑:TDDS,指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性濃集于靶組織、靶器官、 靶細胞或細胞內(nèi)結構的給藥系統(tǒng)。 應具備:1、定位濃集2、控制釋藥3、載體無毒可生物降解 一、分類:1、被動靶向制劑:利用液晶、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料,將藥物包裹或嵌入其中制成的各種類型的膠體或混懸微粒系統(tǒng)。取決于粒度 2、主動靶向制劑:用修飾藥物的載體作為“導彈”,將藥物定向運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。 3、物理化學靶向制劑:用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。 二、靶向性評價:三個參數(shù)大于1,有靶向性,越大越好 1、相對攝取率re2、靶向效率te3、峰濃度比Ce 第二節(jié)被動靶向制劑 一、脂質(zhì)體:指將藥物包封于類脂雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊,也稱類脂小球或液晶微囊。 (一)、特點:1、靶向性和淋巴定向性2、緩釋性3、細胞親和性和組織相容性 4、降低毒性5、提高穩(wěn)定性 (二)、材料:磷脂、膽固醇 (三)、制備方法:1、注入法:大多得單室<0.2um2、薄膜分散法3、超聲波分散法 4、逆相蒸發(fā)法:適合包封水溶性及大分子藥物,量大5、冷凍干燥法 (四)、作用機制:作用過程分吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合 (五)、質(zhì)量評價:1、形態(tài)、粒徑及其分布2、包封率及載藥量3、滲透率4、藥物體內(nèi)分布 二、乳劑:靶向性特點是對淋巴有親和性。 (一)、淋巴定向性:由血液循環(huán)、消化道、組織向淋巴轉運。 (二)、影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素: 1、乳滴粒徑2、油相的影響3、乳化劑的種類和用量4、乳劑的類型 三、微球:指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體。目的:緩釋長效、靶向 1、微球特性:(1)、靶向性:一般為被動靶向,2、小于3um被肝脾巨噬細胞攝取。 (2)、釋藥特性:擴散、材料的溶解、材料的降解。 2、微球的制備:若能溶解或分散即可制備。 四、納米囊和納米球:納米囊:屬藥庫膜殼型;納米球:屬基質(zhì)骨架型,多是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子,10-1000nm內(nèi),可分散在水中形成近似膠體溶液。 特點:緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低毒副作用。 制備方法:1、膠束聚合法2、乳化聚合法3、界面聚合法4、鹽析固化法5、液中干燥法 第三節(jié)主動靶向制劑 主動靶向制劑:包括經(jīng)過修飾的藥物載體及前體藥物。 一、修飾的藥物載體:可將疏水表面親水化,減少或避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬作用。反向靶向 (一)、修飾的脂質(zhì)體:1、長循環(huán)脂質(zhì)體:可避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬,延長在體內(nèi)的時間。 2、免疫脂質(zhì)體:在脂質(zhì)體表面連接上某種抗體,可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。 3、糖基修飾的脂質(zhì)體:不同糖基結合中脂質(zhì)體表面,可產(chǎn)生不同分布。 (二)、修飾的微乳(三)|修飾的微球(四)、修飾的納米球 二、前體藥物:在體內(nèi)經(jīng)化學反應或酶反應,使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。 第四節(jié)物理化學靶向制劑 一、磁性靶向制劑:采用體外響應導向至靶部位的制劑。主要有磁性微球、磁性納米囊。 二、栓塞靶向制劑:動脈栓塞:通過插入動脈的導管將栓塞物輸送到組織或靶器官的醫(yī)療技術。 三、熱敏靶向制劑:1、熱敏脂質(zhì)體2、熱敏免疫脂質(zhì)體 四、PH敏感的靶向制劑:1、PH敏感的脂質(zhì)體2、PH敏感的口服結腸定位給藥系統(tǒng)OCSDDS 藥劑:緩釋、控釋制劑 第十三章緩釋、控釋制劑 第一節(jié)概述 緩釋制劑:指有藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效的目的的制劑。一級 控釋制劑:指藥物能在設定的時間內(nèi)自動以設定速度釋放,使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。包括控制釋藥的速度、方向、時間,靶向,透皮制劑都是。零級 第二節(jié)緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 一、溶出原理:減少藥物溶解度,降低藥物的溶出速率。 1、制成溶解度小的鹽或酯2、與高分子化合物生成難溶性鹽3、控制粒子大小 4、將藥物包藏于溶蝕性骨架中5、將藥物包藏于親水性高分子骨架中 二、擴散原理:藥物釋放以擴散作用為主有以下幾種: 1、水不2、溶性膜材包衣的制劑,3、零級釋放。 4、包衣膜中含有部分水溶性聚合物,5、接近零級。 6、水不7、溶性骨架片:符合Higuchi方程 緩控釋方法:1、增加粘度2、包衣3、制成微囊4、制成不溶性骨架片劑 5、制成植入劑6、制成藥樹脂7、制成乳劑 三、溶蝕與擴散、溶出結合 四、滲透壓原理:滲透泵型片劑的釋藥速率與PH無關,在胃中與在腸中的釋藥速率相等。接近零級 五、離子交換作用 第三節(jié)緩釋、控釋制劑的設計 一、影響口服緩釋、控釋制劑設計的因素: (一)、理化性質(zhì):1、劑量:一般05.-1.0g2、Pka、解離度和水溶性3、分配系數(shù)4、穩(wěn)定性 (二)、生物因素:1、生物半衰期:1-12h2、吸收3、代謝 二、緩釋、控釋制劑的設計: (一)、藥物的選擇:2-8h為宜 (二)、設計要求:1、生物利用度:胃與小腸12h,大腸24h2、峰濃度與谷濃度 (三)、緩控釋劑輔料:阻滯劑、骨架材料、增粘劑 第四節(jié)緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝 一、骨架型緩、控釋制劑: (一)、骨架片的處方與工藝:1、凝膠骨架片2、蠟質(zhì)類骨架片3、不溶性骨架片 (二)、緩、控釋顆粒(微囊)壓制片 (三)、胃內(nèi)滯留片(四)、生物粘附片(五)、骨架型小丸 二、膜控型緩釋、控釋制劑:1、微孔膜包衣片2、膜控釋小片3、腸溶膜控釋片4、膜控釋小丸 三、滲透泵片:由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑組成。 四、植入劑 第五節(jié)緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價 一、體外釋放度試驗:1、溶出度試驗2、釋放度試驗二、體內(nèi)生物利用度研究 三個取樣點:第一個:0.5-2.h,30%以下,有無突釋;第二個:4-6h,50%第三個:7-10h75% 第十四章經(jīng)皮吸收制劑 第一節(jié)概述 經(jīng)皮吸收制劑TDDS、TTS:指由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度的制劑。 分四類:1、膜控釋型:零級 2、粘膠分散型:按濃度梯度制備,可恒定釋放 3、骨架擴散型:均勻分散或溶解在骨架中符合Higuchi方程 4、微貯庫型:具膜控和骨架型特點符合零級或Higuchi方程 第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的設計 一、皮膚的基本生理構造:分子質(zhì)量大,水溶性藥物較難吸收。 二、影響藥物經(jīng)皮吸收的生理因素: 1、皮膚的水合作用2、角質(zhì)層的厚度3、皮膚條件4、皮膚的結合作用 三、TDDS設計的劑型因素: 1、藥物劑量:10-15mg2、分子大小及溶解度:>600難透過角質(zhì)層水、油中溶解度大且接近3、PH與pKa4、TDDS中藥物的濃度:是依賴于濃度的被動擴散 四、滲透促進劑在TDDS中的應用: 1、表面活性劑:月桂醇硫酸鈉SLS 2、二甲基亞砜及類似物:二甲基亞砜DMSO、癸基甲基亞砜DCMS 3、氮酮類化合物:月桂氮酮Azone,4、國內(nèi)批準應用 5、醇類化合物:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇單獨不6、佳,7、合用 8、其他:揮發(fā)油如按葉油、薄荷油,9、氨基酸,10、尿素 五、經(jīng)皮吸收制劑研究用儀器:1、滲透擴散池2、擴散液和接收液3、皮膚樣品 第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備 一、膜材的加工方法:涂膜法、熱熔法 膜材的改性:溶蝕法、拉伸法、核輻射法 膜材的復合成型:涂布和干燥、復合 二、常用材料: (一)、膜聚合物和骨架聚合物:乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯 (二)、壓敏膠:聚異丁烯類、丙烯酸類和硅橡膠壓敏膠 (三)、其他材料:1、背襯材料2、防粘材料3、藥庫材料:水凝膠,卡波末,各種壓敏膠骨架膜材 三、TDDS的質(zhì)量控制: (一)、釋放速率、透皮速率和釋放度:釋放速率應小于透皮速率。 (二)、粘合性能:1、初粘力2、粘合力:壓敏膠與被粘物力 應依次增加3、內(nèi)聚力:壓敏本身的剪切強度4、粘基力:壓敏膠與基材的粘合力 (三)、含量與生物利用度
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