復習總結:吩噻嗪類藥物 結構:抗精神病藥,具有硫氮雜蒽母核。 鑒別:紫外分光光度法。 氧化反應。鹽酸氯丙嗪鑒別:加硝酸顯紅色,漸變淡黃色。 鹽酸異丙嗪鑒別:加硫酸,顯櫻桃紅色,放置,色漸變深。 加硝酸生成紅色沉淀,加熱,沉淀溶解,變?yōu)槌赛S色。 Cl-的反應。加硝酸使成酸性后,加硝酸銀試液,即生成白色凝乳狀沉淀,分離,沉淀加氨試液即溶解,再加硝酸,沉淀復出現(xiàn)。 加等量二氧化錳,混勻,加硫酸濕潤,緩緩加熱,發(fā)生的氯氣能使?jié)駶櫟牡饣浀矸墼嚰堬@藍色。 含量測定:非水溶液滴定法。吩噻嗪類藥物母核上氮原子的堿性極弱,不能被滴定,側鏈上脂氨基堿性較強,可以用非水溶液滴定法滴定。一般用冰醋酸或醋酐為溶劑,用高氯酸滴定液滴定,由于為鹽酸鹽,所以滴定前應加入一定量醋酸汞試液,使生成難離解的氯氣化汞,將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為醋酸鹽,再進行滴定。 鹽酸異丙嗪用冰醋酸作溶劑,每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于32.09mg的C17H20N2S.HCl。 鹽酸氯丙嗪采用醋酐作溶劑,橙黃Ⅳ作指示劑,用高氯酸滴定液滴定。 紫外分光光度法。本類藥物的制劑(如片劑、注射劑)由于輔料有干擾,不能采用非水溶液滴定法滴定,所有一般用紫外分光光度法測定含量。 兩個藥物的注射劑均加有維生素C作用抗氧化劑,維生素C在243nm處有最大吸收,若在249nm處測定藥物含量,則維生素C有干擾。所以鹽酸氯丙嗪和鹽酸異丙嗪注射液分別在第三個吸收峰,即306nm和299nm的波長處測定,雖然吸收系數(shù)略低,但避開了抗氧化劑維生素C的干擾。
復習總結:磺胺類藥物 結構:具有芳氨基和磺酰胺基,多為兩性化合物,藥物具有一定酸性;前粪奏ず突前芳讎f唑的N4上無取代基,為芳伯氨基。磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑N1上的含氮雜環(huán),具有堿性,可以和有機堿沉淀劑反應生成沉淀。 鑒別:1.芳伯氨基的反應 重氮化-偶合反應;前粪奏ず突前芳讎f唑都有此反應。 與芳醛的縮合反應。本類藥物的芳伯氨基可和芳醛(如對二甲氨基苯甲醛、香草醛、水楊醛等)在酸性溶液中縮合為有色的希夫氏堿。 如與對二甲氨基苯甲醛在酸性溶液中生成黃色希夫氏堿。 2.與硫酸銅的成鹽反應。本類藥物磺酰胺基上的氫原子比較活潑,具有酸性,可以和金屬離子(如Cu2+、Ag+、Co2+等)生成難溶性沉淀。 磺胺甲噁唑:草綠色;前粪奏ぃ狐S綠色→紫色。 3.N1取代基的反應;前粪奏ず突前芳讎f唑N1上均為含氮雜環(huán)取代,有一定堿性,可以和有機堿沉淀劑生成沉淀。如磺胺嘧啶可和碘化鉍鉀試液、碘-碘化鉀試液生成紅棕色沉淀。 4.紅外光光光度法。 磺胺甲噁唑的含量測定:亞硝酸鈉滴定法。滴定前加溴化鉀2g作為催化劑,可加快滴定反應速度。為避免亞硝酸鈉在酸性條件下形成的亞硝酸揮發(fā)和分解,滴定時應將滴定管尖端插入液面下2/3處。永停法指示終點。 磺胺嘧啶片、磺胺二甲嘧啶片的片劑要檢查溶出度,用紫外分光光度法。 復方磺胺甲噁唑片的含量測定:雙波長分光光度法。關鍵是選擇測定波長(λ2)和參比波長(λ1)。波長選擇的原則是:干擾組分在λ2和λ1處的吸收度應相等。測定組分在兩波長的ΔA盡量大。. 復方磺胺甲噁唑片中磺胺甲噁唑的含量測定:測定波長(λ2):257nm,在304nm波長附近(每間隔0.5nm)選擇等吸收點波長作為參比波長(λ1),要求 ΔA=Aλ1—Aλ2=0。 含量測定結果的計算公式為: TMP的測定是以鹽酸-氯化鉀溶液為溶劑,以239nm作為測定波長(λ2),用SMZ對照液的稀釋液在295nm附近選擇等吸收波長作為參比波長(λ1)。 復方磺胺嘧啶片的含量測定:磺胺嘧啶(SD)的最大吸收波長為308nm,此波長處TMP無吸收,所以可直接測定SD的含量。 SD對TMP的測定有干擾,所以采用雙波長分光光度法測定TMP含量。 美國藥典用高效液相色譜法測定。
復習總結:生物堿類藥物(重點在鑒別,N的位置,有哪些電效應) 苯烴胺類(鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿) 氮原子在側鏈上,堿性較一般生物堿強,易與酸成鹽。 托烷類(硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿) 阿托品和山莨菪堿是由托烷衍生的醇(莨菪醇)和莨菪酸縮合而成,具有酯結構。分子結構中,氮原子位于五元酯環(huán)上,故堿性也較強,易與酸成鹽。 喹啉類(硫酸奎寧和硫酸奎尼。 奎寧和奎尼丁為喹啉衍生物,其結構分為喹啉環(huán)和喹啉堿兩個部分,各含一個氮原子,喹啉環(huán)含芳香族氮,堿性較弱;喹啉堿微脂環(huán)氮,堿性強。 異喹啉類(鹽酸嗎啡和磷酸可待因) 嗎啡分子中含有酚羥基和叔胺基團,故屬兩性化合物,但堿性略強;可待因分子中無酚羥基,僅存在叔胺基團,堿性較嗎啡強。 吲哚類(硝酸士的寧和利血平) 士的寧和利血平分子中含有兩個堿性強弱不同的氮原子,N1處于脂肪族碳鏈上,堿性較N2強,故士的寧堿基與一分子硝酸成鹽。 黃嘌呤類(咖啡因和茶堿) 咖啡因和茶堿分子結構中含有四和氮原子,但受鄰位羰基吸電子的影響,堿性弱,不易與酸結合成鹽,其游離堿即供藥用。 鑒別試驗:特征鑒別反應。 1.雙縮脲反應 系芳環(huán)側鏈具有氨基醇結構的特征反應。 鹽酸麻黃堿和偽麻黃堿在堿性溶液中與硫酸銅反應,Cu2+與仲胺基形成紫堇色配位化合物,加入乙醚后,無水銅配位化合物及其有2個結晶水的銅配位化合物進入醚層,呈紫紅色,具有4個結晶水的銅配位化合物則溶于水層呈藍色。 2.Vitali反應 系托烷生物堿的特征反應。 硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿等托烷類藥物均顯莨菪酸結構反應,與發(fā)煙硝酸共熱,即得黃色的三硝基(或二硝基)衍生物,冷后,加醇制氫氧化鉀少許,即顯深紫色。 3.綠奎寧反應 系含氧喹啉(喹啉環(huán)上含氧)衍生物的特征反應 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁都顯綠奎寧反應,在藥物微酸性水溶液中,滴加微過量的溴水或氯水,再加入過量的氨水溶液,即顯翠綠色。 4.Marquis反應 系嗎啡生物堿的特征反應。 取得鹽酸嗎啡,加甲醛試液,即顯紫堇色。靈敏度為0.05μg。 5.Frohde反應 系嗎啡生物堿的特征反應。 鹽酸嗎啡加鉬硫酸試液0.5ml,即顯紫色,繼變?yōu)樗{色,最后變?yōu)樽鼐G色.靈敏度為0.05μg。 6.官能團反應 系吲哚生物堿的特征反應。 利血平結構中吲哚環(huán)上的β位氫原子較活潑,能與芳醛縮合顯色。 與香草醛反應。利血平與香草醛試液反應,顯玫瑰紅色。 與對-二甲氨基苯甲醛反應。利血平加對-二氨基苯甲醛,冰醋酸與硫酸,顯綠色,再加冰醋酸,轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。 7.紫脲酸反應 系黃嘌呤類生物堿的特征反應。 咖啡因和茶堿中加鹽酸與氯酸鉀,在水浴上蒸干,遇氨氣即生成四甲基紫脲酸銨,顯紫色,加氫氧化鈉試液,紫色即消失。 8.還原反應 系鹽酸嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應。 嗎啡具弱還原性。本品水溶液加稀鐵氰化鉀試液,嗎啡被氧化生成偽嗎啡,而鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀,再與試液中的三氯化鐵反應生成普魯士藍。 可待因無還原性,不能還原鐵氰化鉀,故此反應為嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應。 特殊雜質(zhì)檢查: 利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異。 硫酸奎寧中“氯仿-乙醇中不溶物”的檢查 鹽酸嗎啡中“其它生物堿”的檢查 旋光性的差異:用于硫酸阿托品中“莨菪堿”的檢查 對光選擇性吸收的差異:利血平生產(chǎn)或儲存過程中,光照和有氧存在下均易氧化變質(zhì),氧化產(chǎn)物發(fā)出熒光。因此規(guī)定:供試品置紫外光燈(365nm)下檢視,不得顯明顯熒光。 吸附性質(zhì)的差異:硫酸奎寧制備過程中可能存在“其它金雞納堿”。利用吸附性質(zhì)的差異,采用硅膠G薄層進行檢查。規(guī)定限度為0.5%。 利用藥物和雜質(zhì)和化學性質(zhì)上的差異。 與一定試劑反應產(chǎn)生沉淀 硫酸阿托品制備過程中可能帶入(如莨菪堿、顛茄堿)雜質(zhì),因此需要檢查“其它生物堿”。利用其它生物堿堿性弱于阿托品的性質(zhì),取供試品的鹽酸水溶液,加入氨試液,立即游離,發(fā)生渾濁。規(guī)定0.25g藥物中不得發(fā)生渾濁。 與一定試劑產(chǎn)生顏色反應 ①鹽酸嗎啡中阿撲嗎啡的檢查 ②鹽酸嗎啡中罌粟堿的檢查 ③磷酸可待因中嗎啡的檢查 ④硝酸士的寧中馬錢子堿的檢查 含量測定 非水溶液滴定法: 生物堿類藥物一般具有弱堿性,通?稍诒姿峄虼佐人嵝匀芤褐校酶呗人岬味ㄒ褐苯拥味,以指示劑或電位法確定終點。 ⑴氫鹵酸鹽的滴定 在滴定生物堿的氫鹵酸鹽時,一般均預先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液,使氫鹵酸生成在冰醋酸中難解離的鹵化汞,從而消除氫鹵酸對滴定反應的不良影響。 加入的醋酸汞量不足時,可影響滴定終點而使結果偏低,過量的醋酸汞(理論量的1~3倍)并不影響測定的結果。 ⑵硫酸鹽的測定 硫酸為二元酸,在水溶液中能完成二級電離,生成SO42-,但在冰醋酸介質(zhì)中,只能離解為HSO4-,不再發(fā)生二級離解。因此,生物堿的硫酸鹽,在冰醋酸的介質(zhì)中只能被滴定至生物堿的硫酸氫鹽。 硫酸阿托品的含量測定。溶劑:冰醋酸和醋酐,指示劑:結晶紫,滴定液:高氯酸。至溶液顯純藍色。 硫酸奎寧的含量測定。1摩爾的硫酸奎寧可消耗3摩爾的高氯酸。 硫酸奎寧片的含量測定。硫酸奎寧經(jīng)強堿溶液堿化,生成奎寧游離堿,在與高氯酸反應,因此1摩爾的硫酸奎寧可消耗4摩爾的高氯酸。 ⑶硝酸鹽的測定: 硝酸在冰醋酸介質(zhì)中雖為弱酸,但是他具有氧化性,可以使指示劑變色,所有采用非水溶液滴定法測定生物堿硝酸鹽時,一般不用指示劑而用電位法指示終點。 如硝酸士的寧。 ⑷磷酸鹽的測定: 磷酸在冰醋酸介質(zhì)中的酸性極弱,不影響滴定反應的定量完成,可按常法測定。 磷酸可待因。 提取中和法 提取中和法是根據(jù)生物堿鹽類能溶于水而生物堿不溶于水的特性,可以采用有機溶劑提取后測定。 堿化、提取、滴定。按下列任何一種方法處理后測定: ①將有機溶劑蒸干,于殘渣中加定量過量的酸滴定液使溶解,再用堿滴定液回滴剩余的酸;若生物堿易揮發(fā)或分解,應在蒸至近干時,先加入酸滴定液“固定”生物堿,再繼續(xù)加熱除去殘余的有機溶劑,放冷后完成滴定。 ②將有機溶劑蒸干,于殘渣中加少量中性乙醇使溶解,任何用酸滴定液直接滴定。 ③不蒸去有機溶劑,而直接于其中加定量過量的酸滴定液,振搖,將生物堿轉(zhuǎn)提入酸液中,分出酸液置另一錐形瓶中,有機溶劑層再用水分次振搖提取,合并水提取液和酸液,最后用堿滴定液回滴定。 測定條件的選擇 能使生物堿游離的堿化試劑有氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣和氧化鎂等。但強堿不適用于下列生物堿類藥物的游離: ①含酯結構的藥物,如阿托品和利血平等,與強堿接觸,易引起分解。 ②含酚結構的藥物,如嗎啡,可與強堿形成酚鹽而溶于水,難以被有機溶劑提取。 ③含脂肪性共存物的藥物,當有脂肪性物質(zhì)與生物堿共存時,堿化后易發(fā)生乳化,使提取不完全。 因此氨水為最常用的堿化試劑。 提取溶劑 應具備下列條件: ①與水不相混溶,沸點低,對生物堿的溶解度大,而對其它物質(zhì)的溶解度應盡可能最小。 ②與生物堿或堿化試劑不起任何反應。 常用者為乙醚和氯仿,其中氯仿應用更為廣泛。 提取溶劑的用量 通常應提取4次,第一次用量至少應為水液體積的一半,以后幾次所用溶劑的體積應各為第一次的一半。如果水液體積很小時,第一次提取溶劑的用量則應與水液相等。 提取終點的確定 取最后一次的提取液約0.5ml,置小試管中,加鹽酸或硫酸(0.1mol/L)1ml,放水浴上將有機溶劑蒸去,放冷,滴加生物堿沉淀劑(如碘化鉍鉀試液等)1滴,無沉淀產(chǎn)生,即為提取已完全。 指示劑的選擇 磷酸可待因片劑分析:
酸性染料比色法 原理:在適當?shù)膒H介質(zhì)中,生物堿類藥物(B)可與氫離子結合成鹽(BH+),一些酸性染料(如磺酸酞類的指示劑:溴麝香草酚藍、溴甲酚綠等)在此介質(zhì)中能解離為陰離子(In-),同時,陽離子和陰離子又能定量地結合成有色的離子對化合物,即離子對。 離子對被合適的有機溶劑提取后,形成有色溶液,可供比色測定。 影響定量分析的因素 1.水相的最適pH值 2.酸性染料的影響 提取完全是提取常數(shù)和酸性染料陰離子的濃度密切相關的,而提取常數(shù)的大小由是與B-的種類和有機溶劑的選擇密切相關的。一般用的有甲基橙、溴麝香草酚藍(BTB)和溴甲酚綠等。 3.有機溶劑的影響 離子對提取常數(shù)的大小還與有機溶劑的性質(zhì)有關。通常有機溶劑與離子對形成氫鍵的能力強,則提取效率高,如氯仿和二氯甲烷等具有中等程度的提取率,并且提取的選擇性也較好,為最常用的有機溶劑。 4.水分的影響 有有機溶劑提取有色的離子對時,應嚴防水分的混入。 5.共存物的影響:一般賦形劑,重型、酸性乙基弱堿性的物質(zhì)均不干擾測定,強酸可改變?nèi)玖先芤夯蚓彌_液的pH,因而對測定有干擾。 以上五種影響因素中,水相的最適pH和有機溶劑對離子對的提取完全是酸性染料比色法的試驗關鍵。 應用與實例 硫酸阿托品片劑 紫外分光光度法 利血平含量測定,注意避光操作。 糖類和苷類藥物 單糖和雙糖分子中有不對稱碳原子,均具有一定的比旋度。 鑒別試驗 1.灼燒試驗:糖類用直火加熱,先熔融膨脹,后燃燒并發(fā)生焦糖臭,遺留多量的炭。蔗糖的鑒別可應用本試驗。 2.Fehling反應 單糖或含有半縮醛基的雙糖分子結構中,均有醛基或酮基,都具有還原性。Fehling反應是在堿性酒石酸銅試液(Fehling試液)中,糖將銅離子還原,生成紅色的氧化亞銅沉淀。 葡萄糖的鑒別可用此反應(無水葡萄糖、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和莪術油葡萄糖均用Fehling反應) 蔗糖的鑒別:加硫酸煮沸,用氫氧化鈉中和,再加堿性酒石酸銅試液,加熱,生成氧化亞銅的紅色沉淀。 葡萄糖和乳糖的雜質(zhì)檢查 葡萄糖的一般檢查項目:酸度、氯化物和硫酸鹽;溶液的澄清度與顏色;乙醇溶液的澄清度;亞硫酸鹽與可溶性淀粉。 葡萄糖注射液中5-羥基糠醛的測定:紫外分光光度法。 乳糖的雜質(zhì)檢查:利用蛋白質(zhì)類雜質(zhì)遇硝酸汞試液產(chǎn)生的白色絮狀沉淀,進行特殊雜質(zhì)“蛋白質(zhì)”的檢查。 原料藥的含量測定:葡萄糖、乳糖和蔗糖不規(guī)定含量測定,規(guī)定比旋度的范圍。 制劑:葡萄糖注射液的含量測定:旋光度法。 測定中加入氨試液的作用:由于藥用葡萄糖是D-葡萄糖,而D-葡萄糖有α和β兩種互變異構體,因而藥用葡萄糖是他們的混合物,比旋度相差甚遠,而在水溶液中逐漸平衡,稱作變旋。加熱、加酸或加弱堿可加速平衡。 計算因素1.0426的由來: 換算為含稅葡萄糖濃度(c’)時,則應為: 葡萄糖氯化鈉注射液含量測定:硝酸銀滴定法,每1ml硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當于5.844mg的NaCl。 加糊精溶液以形成保護,使氯化銀沉淀呈膠體狀態(tài),則具有較大的表面,有利于對指示劑的吸附,有利于滴定終點的觀察。 加硼砂溶液是為了增加pH值,因為本品pH值過低,而pH值低于3.5時,則五沉淀出現(xiàn)。加入2.5%硼砂溶液2ml后,溶液pH值為7,可促使熒光黃電離,以增大熒光黃陰離子的有效濃度,使重點變化敏銳。 苷類藥物 苷類為糖的衍生物(如氨基糖、糖醛酸等)與另一非糖有機化合物通過糖的端基碳原子連接而成的化合物。 鑒別試驗: 1.Keller-Kiliani反應 α-去氧甲基五碳糖的反應 α-去氧糖類,如洋地黃毒糖和磁麻糖,是由糖類分子中與羰基相鄰近的“CHOH”基失去氧,轉(zhuǎn)變?yōu)椤癈H2”后的結構。具有較大的活潑性,由α-去氧糖與苷元結合的生成物(即苷類)容易水解。 將甾體強心苷溶于含有微量FeCl3(1滴9%FeCl3)的冰醋酸1~2ml中,沿管壁緩緩加入濃硫酸1~2ml,使成兩液層。兩液層交界面處顯棕色(甲地高辛顯紫色);醋酸層顯藍色或藍綠色,放置1h后顯靛藍色。 2.Kedde反應 苷元的不飽和內(nèi)酯側鏈反應。 甾體強心苷元的C17上常有α-β或β-γ的不飽和內(nèi)酯,即丁烯內(nèi)酯,在堿性水溶液中易與芳香硝基化合物形成有色的絡合陰離子。 Kedde反應用于去乙酰毛花苷的鑒別。 加乙醇溶解后加二硝基苯甲酸試液與乙醇制氫氧化鉀試液各10滴,搖勻后,溶液即顯紅紫色。 3.色譜法 ①紙色譜法:用于地高辛的鑒別 ②薄層色譜法:用于去乙酰毛花苷及其注射液的鑒別,采用硅藻土G薄層板. ③高效液相色譜法:用于甲地高辛及其片劑的鑒別 特殊雜質(zhì)的檢查 藥物特殊雜質(zhì)允許限量檢查方法 洋地黃毒苷洋地黃皂苷本品10mg溶于2ml乙醇后,加膽甾醇的醇溶液,10min內(nèi),不得發(fā)生沉淀 地高辛洋地黃毒苷6%紙色譜法 甲地高辛有關物質(zhì)5%高效液相色譜法 去乙酰毛花苷有關物質(zhì)10%薄層色譜法 含量測定 1.比色法:甾體強心苷元C17上的丁烯內(nèi)酯部分是非;顫姷,很容易和芳香硝基化合物(如堿性三硝基苯酚試液)形成絡合陰離子。所得絡合物在可見光去具有特征的最大吸收峰(λmax為485~495nm)。 本法用于地高辛、去乙酰毛花苷及其注射液的含量測定 2.熒光法:利用L-抗壞血酸與過氧化氫等實際可使地高辛或洋地黃毒苷產(chǎn)生熒光的原理,提高了定量分析的靈敏度,從而可用于每片含主藥量分別僅為0.25mg和0.1mg的片劑的含量測定。 地高辛片含量,含量均勻度(限度為20%),溶出度(限度為65%,轉(zhuǎn)籃,100r/min,60min) 甲地高辛溶出度測定與地高辛一樣,限度規(guī)定相同。 3.色譜法: ①柱色譜法:用于洋地黃毒苷原料藥測定的純化處理 ②高效液相色譜法:用于甲地高辛及其片劑的含量測定,內(nèi)標:洋地黃毒苷。
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