第十章 間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病
授課對象 臨床醫(yī)學(xué)本科
授課內(nèi)容 第二篇 呼吸系統(tǒng)疾病 第十章 間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病
授課時數(shù) 2學(xué)時
一、目的要求：
（一)簡單講解肺間質(zhì)疾病的概念、發(fā)病機制、分類。
（二)詳細講解肺間質(zhì)纖維化與結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)、實驗室發(fā)現(xiàn)、診斷依據(jù)、預(yù)后、治療。
（三)一般講解其它肺間質(zhì)疾病的臨床表現(xiàn)、實驗室發(fā)現(xiàn)、診斷依據(jù)、預(yù)后、治療。
二、教學(xué)重點
肺間質(zhì)纖維化與結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)、實驗室發(fā)現(xiàn)、診斷依據(jù)、預(yù)后、治療。
三、教學(xué)難點
肺間質(zhì)纖維化與結(jié)節(jié)病的診斷。
四、教學(xué)方法
多媒體幻燈片
五、教具
多媒體電腦，激光筆。
六、教學(xué)內(nèi)容和步驟及時間分配（80分鐘)
概述 10分鐘
特發(fā)性肺纖維化 5分鐘
肺泡蛋白沉積癥 5分鐘
其它彌漫性間質(zhì)性肺疾病 5分鐘
結(jié)締組織病所致肺間質(zhì)疾病5分鐘
藥物性肺間質(zhì)病 5分鐘
組織細胞增多癥X 5分鐘
慢性嗜酸細胞性肺炎5分鐘
肺出血－腎炎綜合癥5分鐘
特發(fā)行肺含鐵血黃素沉著癥5分鐘
外源性過敏性肺泡炎5分鐘
結(jié)節(jié)病15分鐘
小結(jié)5分鐘
七、板書提綱
第十章 間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病
第一節(jié) 間質(zhì)性肺疾病
一、概述
彌漫性間質(zhì)性肺疾病定義；本組疾病臨床特點
二、病因和發(fā)病機制
（一)病因及分類
（二)發(fā)病機制
三、診斷：
（一)臨床表現(xiàn) ：進行性氣短、干咳；部分患者有不同程度的乏力；食欲不振；體重減輕和關(guān)節(jié)痛等臨床表現(xiàn)。在疾病早期；體檢可無陽性所見。部分患者可見杵狀指（趾)。�？稍陔p肺于吸氣時聽到velcro音。晚期；主要發(fā)展為以低氧為主的呼吸衰竭。
（二)胸部影像學(xué)：早期肺泡炎在X線胸片呈磨玻璃樣陰影；雙肺顯示彌漫性斑點結(jié)節(jié)狀；網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影；嚴重者出現(xiàn)蜂窩肺。HRCT對早期肺纖維化及蜂窩肺有很大的診斷價值。
（三)呼吸功能檢查：表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙；如肺活量和肺總量減低；殘氣量隨病情進展而減低。肺順應(yīng)性差；彌散功能降低。中晚期出現(xiàn)通氣與血流比例失調(diào)；因而出現(xiàn)低氧血癥；并引起代償性過度通氣導(dǎo)致低碳酸血癥。
（四)支氣管肺泡灌洗
（五)血液檢查：診斷價值有限；但血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶檢查對結(jié)節(jié)病診斷；抗中性粒細胞漿抗體對韋格內(nèi)肉芽腫的診斷意義較大。
（六)肺活檢
特發(fā)性肺纖維化（IPF)
一、概述：
特發(fā)性肺纖維化：最常見的、原因不明的慢性間質(zhì)性肺疾病。歐洲學(xué)者稱其為隱原性致纖維化性肺泡炎(CFA)。
二、病因和發(fā)病機制
不明病因→巨噬細胞→趨化中性粒細胞至肺泡：破壞肺泡壁局部淋巴結(jié)→識別病因抗原→特異性淋巴細胞→克隆性增生→增生活化的淋巴細胞再循環(huán)到肺臟→啟動特異性免疫反應(yīng)。
三、臨床表現(xiàn) 男女發(fā)病率相仿，好發(fā)40歲以后，起病隱襲。
最突出的癥狀：進行性呼吸困難，尤其是活動后呼吸困難更為明顯。
其它：不同程度的咳嗽，食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等癥狀。
后期：呼吸淺快，發(fā)紺。
體征：吸氣時雙肺中下野可聞及Velcro音，杵狀指（趾)。
四、實驗室和特殊檢查
胸部影像學(xué) 雙肺可見彌漫性間質(zhì)病變陰影，以中下肺野邊緣部位為著。
早期為磨玻璃樣變化，隨后出現(xiàn)結(jié)節(jié)與網(wǎng)狀影。結(jié)節(jié)大小不等，可分為粟粒(直徑<2mm)，小結(jié)節(jié)（2～3mm)，中結(jié)節(jié)（3～5mm)。常為結(jié)節(jié)、線狀及網(wǎng)狀影共存。晚期出現(xiàn)蜂窩肺，肺容積縮小。
肺功能檢查 表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，肺活量、肺總量減少；彌散功能降低；P（A-a)O2quanxiangyun.cn/job/增大；肺順應(yīng)性下降。動脈血氣分析為低氧血癥，常伴有二氧化碳降低。
纖維支氣管鏡檢 鏡下所見正常。
肺活檢 明確診斷
五、診斷與鑒別診斷
臨床表現(xiàn)、肺功能、影像學(xué)、肺活檢。
六、治療
糖皮質(zhì)激素、免疫抑制機、肺移植；對癥治療。
肺泡蛋白沉積癥
一、病理: 肺泡內(nèi)沉積有過碘酸雪夫（PAS)染色陽性的脂蛋白特質(zhì)為特征
二、臨床表現(xiàn)：
多見于成年男性。起病隱襲，咳嗽，少量粘痰，活動后氣短并逐漸加重，雙側(cè)肺門呈對稱性放射狀斑點狀浸潤；酷似肺水腫.
三、X線:胸部X線表現(xiàn)與臨床不平行。多數(shù)病例雙側(cè)肺門呈對稱性放射狀斑點狀浸潤，形成蝶形或蝙蝠狀陰影，酷似肺水腫。
四、診斷：本病診斷主要依靠胸片和支氣管肺泡灌洗液的檢查。
五、治療：全肺支氣管肺泡灌洗是治療本病的有效方法。
其它彌漫性間質(zhì)性肺疾病
一、結(jié)締組織病所致肺間質(zhì)性疾病
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Wegener壞死行肉芽腫。
二、藥物性肺纖維化
胺碘酮、抗腫瘤藥物或細胞毒藥物（甲氨蝶呤、白消安、博來霉素等)、六羥季胺、麥角新堿、肼屈嗪、苯妥英鈉、呋喃妥因等。
三、組織細胞增多癥X
Langhans’cell異常增生。三種類型。好發(fā)兒童、青、中年。臨床表現(xiàn)與受累器官和侵潤的程度有關(guān)。胸部：干咳、活動后呼吸困難、胸痛（氣胸)。最后形成肺纖維化、肺囊腫、反復(fù)發(fā)作的氣胸。確診靠病理。治療：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。
嗜酸細胞肺侵潤。女性多見。慢性病程：發(fā)熱、咳嗽、氣促，偶咯血。體重下降、盜汗。胸片：片狀陰影，可以游走。血嗜酸細胞增多。治療：糖皮質(zhì)激素，停藥易復(fù)發(fā)，需療程一年以上。
五、肺出血－腎炎綜合癥(Goodpasture)
肺彌漫出血、肺泡內(nèi)纖維素沉著、腎小球腎炎。與自身免疫有關(guān)。好發(fā)青年男性�？┭�、發(fā)熱、咳嗽、氣促、血尿、蛋白尿、貧血。胸片：彌漫點狀侵潤影，由肺門向外放射，肺尖常清晰。GBM、ANCA（＋)。治療：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。
六、特發(fā)行肺含鐵血黃素沉著癥
兒童、青年多見。肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)可見紅細胞及含鐵血黃素的巨噬細胞、彌漫性肺間質(zhì)纖維化�？┭�、發(fā)熱、咳嗽、氣促。胸片：肺門、中下肺野小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)狀影、毛玻璃影。治療：糖皮質(zhì)激素。
七、外源性過敏性肺泡炎
外源性過敏性肺泡炎多數(shù)是在工作場所吸入了植物或動物的有機粉塵所引起。
（一)發(fā)病機制： 抗原-抗體復(fù)合物所引起的第III型變態(tài)反應(yīng)。類似感染性肉芽腫疾病，初期以淋巴細胞浸潤為主，以后形成肉芽腫，符合遲發(fā)型IV型變態(tài)反應(yīng)為主的病理改變。
（二)臨床表現(xiàn)
1、急性型：吸入抗原后4～8h，出現(xiàn)全身倦怠，惡寒，發(fā)熱，同時伴quanxiangyun.cn/shiti/有干咳和呼吸困難。查體兩肺可聞及捻發(fā)音，重癥可有發(fā)紺。脫離抗原后12左右，大部分病例的上述癥狀開始緩解，有的病例癥狀可持續(xù)一周以上。
2、亞急型：一般由急性發(fā)展而來，咳嗽及吸呼困難持續(xù)，可有發(fā)紺。癥狀可持續(xù)數(shù)日或數(shù)周，主要由未能脫離吸入性抗原所致。
3、慢性型：發(fā)病較隱襲，輕度咳嗽，可有少量痰液，多數(shù)病例常被診為急、慢性支氣管炎。氣短進行性加重，甚至不能參加勞動，發(fā)展為慢性肺間質(zhì)纖維化。杵狀指（趾)少見。
（三)實驗室和特殊檢查
1、血液檢查 急性型患者外周血中性粒細胞和淋巴細胞常升高；血沉加快；C反應(yīng)蛋白和類風(fēng)濕因子可陽性；血清免疫球蛋白亦可升高。
2、 胸部影像學(xué) 磨玻璃樣改變，粟粒樣陰影 → 間質(zhì)性病變的影像。
急性發(fā)作時很似肺水腫的X線改變，兩側(cè)出現(xiàn)多數(shù)腺泡狀，邊緣模糊的小圓形影像，全肺野可見到微小的點狀或條狀影。
慢性經(jīng)過或反復(fù)發(fā)作病例 → 彌漫性肺間質(zhì)纖維化的X線特征，甚至出現(xiàn)蜂窩樣陰影。
3、肺功能檢查 肺活量、FEV1.0，PaO2降低，肺彌散功能降低；慢性型肺活量明顯降低，并有不可逆性的限制性通氣和彌散功能障礙。
4、特異性抗體檢查
5、抗原皮膚試驗
6、管肺泡灌洗BALF中細胞總數(shù)增加，淋巴細胞增高為主；主要是T淋巴細胞；在T淋巴細胞中多數(shù)為抑制性T細胞（CD8+)故CD4+/CD8+常小于1。
（四)診斷
（1)有吸入有機粉塵的病史；（2)發(fā)熱；咳嗽；呼吸困難；兩肺底部聞及捻發(fā)音；胸部X線呈磨玻璃樣及微細顆粒狀陰影；彌漫性網(wǎng)織或小結(jié)節(jié)影（4)以彌散功能障礙為主并限制性通氣功能障礙；（5)血清沉淀反應(yīng)陽性；（6)BALF中淋巴細胞明顯增高CD4/CD8〈1等。必要時可慎重進行吸入激發(fā)試驗。肺活組織檢查可提高確診率。
（五)鑒別診斷
急性型 主要和支氣管哮喘進行鑒別。
慢性型 主要和IPF進行鑒別。
（六)治療
（1)呼吸困難、發(fā)紺者應(yīng)予吸氧。
（2)抗生素可酌情使用；以防繼發(fā)感染；
（3)糖皮質(zhì)激素治療：重癥和亞急性肺泡炎伴明顯癥狀和肺功能損害的病例；對已形成的纖維化、蜂窩肺無效。
第二節(jié) 結(jié)節(jié)病
一、病因和發(fā)病機制
目前多認為結(jié)節(jié)病是在不明病因的作用下T輔助細胞1/T輔助細胞2（Th1/Th2 )出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。大量研究資料表明；CD4+T淋巴細胞和單核-巨噬細胞激活；增殖為主的細胞免疫功能增加在發(fā)病中起重要作用。（1)肺泡炎階段：在未明抗原的刺激下；肺泡內(nèi)巨噬細胞和CD4+T淋巴細胞被激活；（2)非干酪性壞死肉芽腫形成：（3)間質(zhì)纖維化：后期；在巨噬細胞釋放的纖維連結(jié)素和纖維母細胞生長因子（FGF)及肉芽腫局部的腫瘤壞死因子（TNF-a)和轉(zhuǎn)化生長因子等作用下；大量成纖維細胞增殖并與細胞外基質(zhì)粘附；最終形成纖維化。
很多結(jié)節(jié)病患者肉芽腫炎癥可以完全消散；主要是由于TH1免疫反應(yīng)有效地消除了未明抗原�？傊唤Y(jié)節(jié)病是未明抗原與機體免疫相互作用的結(jié)果；如果免疫反應(yīng)不能有效地消除抗原；細胞因子產(chǎn)生失控；病變持續(xù)；如消除抗原；細胞因子平衡；則病變得到修復(fù)；消退。
二、病理
初發(fā)階段為單核細胞；巨噬細胞和淋巴細胞廣泛浸潤的肺泡炎；累及肺泡壁和間質(zhì)。結(jié)節(jié)病肉芽腫無干酪樣病變；可見上皮樣細胞聚集；其中有多核巨噬細胞；周圍有淋巴細胞。在巨噬細胞的胞漿中可見有包涵體；如卵圓形的舒曼（Schaumann)小體；雙折光的結(jié)晶和星狀小體（Asteroid)
三、臨床表現(xiàn)
（一)胸內(nèi)結(jié)節(jié)病 肺門、縱隔淋巴及肺實質(zhì)受累最為常見；約占90%以上�？杀憩F(xiàn)為咳嗽；咳痰；胸悶；血痰等。
（二)肺外結(jié)節(jié)病
四、實驗室和特殊檢查
（一)血液檢查 活動進展期可有白細胞減少；貧血；血沉增快。近半數(shù)患者血清球蛋白增加白蛋白減少。血鈣增高；血清堿性磷酸酶增高。血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（SACE)增高（正常值為17。6～34U/ml)對本病診斷有一定價值。
（二)結(jié)核菌素試驗 約2/3的結(jié)節(jié)病患者對5IU的PPD皮膚試驗無反應(yīng)或是呈弱反應(yīng)。
（三)Kveim抗原試驗 陽性率75%~85%。因無標準抗原；應(yīng)用受限。
（四)支氣管肺泡灌洗液檢查 在肺泡炎階段；BALF中細胞總數(shù)增加；以T淋巴細胞增加為主；且CD4+CD4+/CD8+比值明顯增加。
（五)活體組織檢查 取皮膚病灶；淋巴結(jié)和經(jīng)纖維支氣管鏡進行肺活檢作病理檢查；可獲得診斷。
（六)X線檢查
O期：肺部X線檢查陰性；肺部清析。
I期：兩側(cè)肺門和（或)縱隔淋巴結(jié)腫大；常伴右氣管旁淋巴結(jié)腫大；約占51%。
II期：肺門淋巴結(jié)腫大；伴肺浸潤。肺部疾病廣泛對稱地分布于兩側(cè)；呈現(xiàn)1~3mm的結(jié)節(jié)狀；點狀或絮狀陰影。少數(shù)病例可分布在一側(cè)肺或某些肺段。病灶可在1~2年內(nèi)逐漸吸收；或發(fā)展成肺肺間纖維化；約占25%。
III期：僅見肺部浸潤或纖維化；而無肺門淋巴結(jié)腫大；約占15%（也有將肺進行性纖維化列為IV期)。
以上分期不反映疾病發(fā)展順序的規(guī)律。
（七)67Ga肺掃描 67Ga掃描是診斷活動性結(jié)節(jié)病較為敏感的指標之一。因此，其聚集程度能反映病變的活動性和范圍，但無特異性。
五、診斷
（一)我國目前的診斷標準是：（1)胸片示雙側(cè)肺門及縱隔對稱性淋巴結(jié)腫大（偶見單側(cè))；伴或不伴肺內(nèi)網(wǎng)狀；結(jié)節(jié)狀；片狀陰影。必要時參考胸部CT進行分期。（2)組織檢證實或符合結(jié)節(jié)病。（3)Kveim 試驗陽性。（4)結(jié)核菌素試驗呈陰性或弱陽性。（5)高血鈣；高尿鈣；堿性磷酸酶增高；血將免疫球蛋白增高；BALF中T淋巴細胞及CD4+/CD8+比值增高。（6)SACE活性增高。
（二)結(jié)節(jié)病活動性的判定可分為：（1)有活動：病情進展；SACE活性增高；免疫球蛋白增高或血沉增快。BALF中淋巴細胞分數(shù)和CD4+/CD8+比值明顯增加。67GA打描陽性。（2)無活動：臨床穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；上述客觀指標基本正常。
六、鑒別診斷
結(jié)節(jié)病需與下列疾病進行鑒別：
（一)肺門淋巴結(jié)結(jié)核：患者較年輕；常有結(jié)核中毒癥狀；結(jié)核菌素試驗陽性；肺門淋巴結(jié)腫大多為單側(cè)性；可見鈣化。肺部可見原發(fā)結(jié)核病灶。
（二)淋巴瘤 常見發(fā)熱、貧血、消瘦等全身癥狀；胸內(nèi)腫大淋巴結(jié)多為單測或雙測不對稱性；有時可出現(xiàn)縱隔壓迫癥狀。淋巴結(jié)活檢可資鑒別。
（三)肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤 肺門淋巴結(jié)大多為單側(cè)或雙側(cè)不對稱性；有原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)。
（四)其他肉芽腫性疾病 矽肺（硅沉著病)、外源性過敏性肺泡炎、肺等能引起肺部肉芽腫性病變；均應(yīng)結(jié)合臨床合檢查資料與結(jié)節(jié)病鑒別。
七、治療
（一)糖皮質(zhì)激素治療 能迅速改善癥狀及逆轉(zhuǎn)器官功能障礙；對慢性結(jié)節(jié)病可預(yù)防或阻止進行性肺纖維化。最初劑量一般為潑尼松40mg/d；2周后減至30mg/d；此后每周減量至15mg/d；并維持6～8個月。以后每2～4周減2.5mg/d；總療程一年或更長。吸入激素對防止進行性肺損傷無效。
（二)氯喹 適用于皮膚粘膜受損為主的結(jié)節(jié)病
（三)細胞毒制劑 用于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的患者。
八、預(yù)后
伴結(jié)節(jié)性紅斑的急性結(jié)節(jié)�。↙ofgren綜合征)一般可在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)自行緩解；預(yù)后良好。69%～80%的I期結(jié)節(jié)病患者亦可自行緩解；II期的自然緩解率為50%～60%；III期則較少能自然緩解。
