肝硬化

　　肝硬化（Cirrhosis of Liver)是一種常見的慢性肝病，是由一種或多種病因長期或反復作用，引起肝臟彌漫性損害。在病理組織學上有廣泛的肝細胞變性、壞死、再生及再生結節(jié)形成，結締組織增生及纖維隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形，變硬而發(fā)展成為肝硬化。臨床上早期由于肝臟功能代償較強，可無明顯癥狀；后期則有多系統(tǒng)受累，以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、癌變等嚴重并發(fā)癥。

　　分類

　　引起肝硬化的病因很多，其病理改變及臨床表現(xiàn)也有差異。同一病因可發(fā)展為不同病理類型的肝硬化；而同一病理類型的肝硬化又可由多種病因演變而成，故迄今尚無根據(jù)病因結合其病理形態(tài)在理論和臨床實踐上的統(tǒng)一分類。目前，一般仍分別按病因和病理形態(tài)分類。

　　一、病因學分類　引起肝硬化的原因很多，在我國以病毒性肝炎所致的肝硬化最為常見，在國外，特別是北美，西歐，則以酒精性肝硬化多見。

　　（一)病毒性肝炎　主要為乙型及丙型（過去稱為非甲非乙型)病毒性肝炎，甲型病毒性肝炎一般不發(fā)展為肝硬化。其發(fā)病機理與肝炎病毒引起的免疫異常有關，其致病方式主要是經(jīng)過慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎階段，而逐漸演變?yōu)楦斡不��?a class="channel_keylink" href="/edu/200904/108896.shtml" target="_blank">肝炎后肝硬化多數(shù)表現(xiàn)為大結節(jié)性肝硬化；少數(shù)病例如病程緩慢遷延，炎性壞死病變較輕但較均勻，亦可表現(xiàn)為小結節(jié)性肝硬化。從病毒性肝炎發(fā)展至肝硬化的病程，可短至數(shù)月，長至數(shù)拾年。

　　（二)血吸蟲病　血吸蟲寄生在腸系膜靜脈分枝，蟲卵隨血流進入肝臟后主要沉積于匯管區(qū)，蟲卵及其毒性產(chǎn)物的刺激，引起大量結締組織增生，導致肝臟纖維化和門脈高壓。血吸蟲性肝硬化左葉受累較重，肝表面有較大的結節(jié)。因除鄰近蟲卵沉積處的肝細胞有萎縮外其它部分肝細胞無明顯變性及再生，故臨床上肝功能改變較輕微，而門脈高壓出現(xiàn)較早，過去稱之為血吸蟲病性肝硬化，應稱為血吸蟲病性肝纖維化。

　　（三)慢性酒精中毒　長期大量飲酒，酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛對肝臟的直接損害，經(jīng)脂肪肝而發(fā)展為肝硬化是酒精性肝硬化的主要發(fā)病機理。由于酗酒所致的長期營養(yǎng)失調(diào)，降低肝臟對某些毒性物質(zhì)的抵抗力，在發(fā)病上也起一定作用。

　�。ㄋ�)藥物及化學毒物　許多藥物和化學毒物可損害肝臟，如長期服用異煙肼、四環(huán)素雙醋酚汀、甲基多巴、辛可芬等，或長期反復接觸某些化學毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起藥物性或中毒性肝炎及慢性活動性肝炎，進而發(fā)展為中毒性（藥物性)大結節(jié)或小結節(jié)性肝硬化。

　�。ㄎ�)營養(yǎng)不良　長期營養(yǎng)不良，特別是蛋白質(zhì)、B族維生素、維生素E和抗脂因子如膽堿等缺乏時，能引起肝細胞壞死、脂肪肝，直至發(fā)展為營養(yǎng)不良性肝硬化。但有人否定營養(yǎng)不良與人類肝硬化的直接關系。目前，多認為長期營養(yǎng)失調(diào)可降低肝臟對其它致病因素的抵抗力。

　�。�六)循環(huán)障礙　慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎和各種病因引起的肝靜脈阻塞綜合癥（Budd chiari綜合癥)，可致肝臟長期瘀血缺氧，小葉中心區(qū)肝細胞壞死，結締組織增生而導致瘀血性肝硬化，在形態(tài)上呈小結節(jié)性。由心臟病引起也稱心源性肝硬化，有肝臟腫大，肝功損害可不很嚴重，但也可表現(xiàn)為輕度黃疸，血漿白蛋白減少和腹水等。

　�。ㄆ�)膽汁淤積　肝內(nèi)膽汁淤積或肝外膽管阻塞持續(xù)存在時，可導致肝細胞缺血、壞死、纖維組織增生而形成肝硬化。一般可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽管梗阻性膽汁性肝硬化。與自身免疫因素有關的肝內(nèi)細小膽管炎癥與梗阻所致者稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。

　�。ò�)腸道感染及炎癥　慢性特異或非特異性腸道炎癥，常引起消化、吸收和營養(yǎng)障礙，以及病原體在腸內(nèi)產(chǎn)生的毒素經(jīng)門脈到達肝臟，引起肝細胞變性壞死而發(fā)展為肝硬化。

　　（九)代謝性疾病　由遺傳性和代謝性疾病，致某些物質(zhì)因代謝障礙而沉積于肝臟，引起肝細胞變性壞死、結締組織增生而形成肝硬化。

　　1、肝豆狀核變性（hepato-lenticular degeneration)或稱Wilson病。由于先天性銅代謝異常，銅沉著于肝、腦組織而致病。其特點為肝硬化與雙側腦基底神經(jīng)節(jié)變性同時存在，臨床上除肝硬化癥狀外，有精神障礙及錐體外系癥狀，如面部缺乏表情、流涎、吞咽及說話困難，手、足及頭頸部震顫、肌肉強直等表現(xiàn)。

　　2、血色病（hemochromatosis)因鐵代謝障礙，過多的鐵沉著于肝組織而引起的肝硬化。多為小結節(jié)性，晚期也可表現(xiàn)為大結節(jié)性肝硬化，臨床上主要表現(xiàn)為肝硬化，糖尿病及皮膚色素沉著等。

　�。ㄊ�)原因不明　發(fā)病原因一時難以肯定，稱為隱原性肝硬化。很可能不是一種特殊的類型，其中部分病例可能與隱匿型無黃疸型肝炎有關。

　　二、病理學分類　過去分為門脈性、壞死后性肝硬化等，目前確認的病理分類是經(jīng)1974年國際會議制定，分為4個類型：

　�。ㄒ�)小結節(jié)性肝硬化　結節(jié)大小較均勻，直徑為3-5mm，一般不超過1cm，纖維隔較細，假小葉亦較一致。此型最為常見，相當于以往的門脈性肝硬化。

　�。ǘ�)大結節(jié)性肝硬化　結節(jié)較粗大、且大小不一，直徑一般在3-5mm，最大可達5cm，結節(jié)由多個小葉構成，纖維隔寬窄不一，一般較寬。此型多由大片肝壞死引起，相當于既往的壞死后性肝硬化。

　�。ㄈ�)大小結節(jié)混合性肝硬化　為上述兩類的混合，此型肝硬化亦很常見。

　　（四)不完全分隔性肝硬化　又稱再生結節(jié)不明顯性肝硬化。其特點為多數(shù)肝小葉被纖維隔包繞形成結節(jié)，纖維隔可向肝小葉內(nèi)延伸，但不完全分隔肝小葉，再生結節(jié)不顯著，此型病因在我國為血吸蟲病。

　　病理

　　肝臟呈慢性彌漫性損害，早期肝臟體積可稍大，晚期則因纖維化而縮小、質(zhì)地變硬、重量減輕，表面滿布棕黃色或灰褐色大小不等的結節(jié)，結節(jié)周圍有灰白色的結締組織包繞。顯微鏡下有以下特點。①廣泛的肝細胞變性壞死，再生的肝細胞形成不規(guī)則排列的肝細胞再生結節(jié)。再生的肝細胞大小不一，排列紊亂，因與膽道及門靜脈系統(tǒng)的關系不正常，故其機能亦遠較正常肝細胞為低。②結締組織增生，始于匯管區(qū)及包膜下，向肝小葉內(nèi)延伸，與肝小葉內(nèi)結締組織聯(lián)合成膜樣結構，把肝小葉分隔而改變成假小葉。③在假小葉內(nèi)，中央靜脈常偏居小葉的一側，有的假小葉由幾個不完整的肝小葉構成，可有二、三個中央靜脈，甚至沒有中央靜脈。門靜脈、肝靜脈與肝動脈小支間可發(fā)生直接交通而出現(xiàn)短路。④在增生的結締組織中有程度不等的炎細胞浸潤，并可見到膽管樣結構（假膽管)。

　　病理生理

　　一、肝臟機能減退　因肝細胞大量壞死，而新生的肝細胞功能又遠不及正常，故導致肝功能減退，如血漿白蛋白的合成、膽色素的代謝、有害物質(zhì)的去毒、雌激素的滅能、抗利尿激素的增加、繼發(fā)性醛固酮增多，以及凝血因子制造等諸多功能均受到影響而引起各種臨床表現(xiàn)。

　　二、門靜脈高壓　因肝小葉結構破壞，纖維組織增生，使門靜脈血液通道減少。在再生的肝細胞團中，毛細血管異常曲折，阻礙血液流通。加之門靜脈分支肝動脈分支之間的直接交通，使門靜脈壓力大為升高。門脈壓正常低于1.96kpa（200mmH2O)。當門脈壓超過2.94kpa(300mmH2O)時，出現(xiàn)胃腸道淤血、脾臟充血腫大、腹水形成，以及門靜脈與腔靜脈間的側支循環(huán)建立等。門靜脈與腔靜脈的側支循環(huán)主要見于以下幾個部位：⑴食管下段及胃底部，胃冠狀靜脈與食道靜脈吻合。⑵在直腸下段，腸系膜下段的痔上靜脈與下腔靜脈的痔中，痔下靜脈吻合。⑶在臍部周圍，自出生后已閉鎖的臍靜脈及臍旁靜脈重新開放，并與腹壁皮下靜脈吻合。⑷腹腔器官與腹膜后組織接觸處，如肝及膈之間的靜脈，脾腎韌帶中的靜脈等。在上述各個側支中，以食道下端者出現(xiàn)較早，且容易破裂引起大出血而危害生命。其原因為：①食道靜脈距門靜脈近,易受門脈高壓的影響。②食道靜脈位置甚淺，處于粘膜下層疏松結締組織中，當靜脈曲張時，這層結締組織也受壓萎縮。③食道靜脈位于胸腔，受吸氣時胸內(nèi)負壓的影響，使門靜脈血液更易流入。

　　三、腹水　腹水的形成除門靜脈高壓外，還有以下幾個因素：

　�。ㄒ�)低蛋白血癥　肝臟合成白蛋白的機能減退，蛋白質(zhì)攝取不足，腸道淤血致消化吸收障礙。當血漿白蛋白低于25－30g/L時，常有腹水及肢體水腫。

　�。ǘ�)肝淋巴液失衡　當肝靜脈流出道受阻時，血漿自肝竇壁滲透至竇旁間隙（Disse腔)，致肝淋巴液生成增多，每日可達7－11L（正常為1－3L)，大量淋巴液超過胸導管回流輸送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝門淋巴管溢出至腹腔，這種腹水的蛋白含量高，產(chǎn)生速度快，且不易吸收。

　�。ㄈ�)內(nèi)分泌因素　抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排納激素活力降低，尿鈉排出減少，腹水加重。繼發(fā)性醛固酮增多，增加水鈉的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2)心鈉素活性降低，而致腎血流量、排鈉和排尿量減少。

　�。ㄋ�)腎臟因素　肝硬化時腎臟血液動力學改變明顯，有效血容量減少，加之腹壓力增加，腎血管收縮使腎血流量及腎小球濾過率降低，水鈉潴留，少尿或無尿。嚴懲者可形成所謂功能性腎衰。

　　現(xiàn)將肝硬化病理生理改變歸納如下：（表2－11－1)

表2－11－1 肝硬化病理生理改變

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