自從1983年幽門螺桿菌(Hp)被分離培養(yǎng)成功以來(lái),其與胃部疾患的關(guān)系已引起人們廣泛的關(guān)注。目前普遍認(rèn)為,Hp是慢性胃炎的病原菌,在消化性潰湯的發(fā)生和復(fù)發(fā)中可能起重要作用,但是否與胃癌有關(guān)尚有爭(zhēng)議。本文就Hp與胃癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。
近來(lái),越來(lái)越多的研究表明Hp感染可能與胃癌的發(fā)生有關(guān)。①流行病學(xué)調(diào)查表明,胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染率顯著高于胃癌低發(fā)區(qū),且獲得感染的年齡也較早。胃癌死亡率與Hp感染率有顯著的地域相關(guān)性。②前瞻性研究表明,Hp陽(yáng)性者在隨訪的1a~24a間,患胃癌的危險(xiǎn)性較Hp陰性者增加3倍以上。有人估計(jì),約35%~55%的胃癌可能與Hp感染有關(guān)。③在社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況較低的人群中,有著較高的Hp感染率,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)胃癌危險(xiǎn)性增加,兩者似乎有相同的社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景。有人認(rèn)為,世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率的下降,至少部分與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件改善,Hp感染率下降有關(guān)。④有研究表明,兒童時(shí)期居住過(guò)分擁擠與成年后胃癌危險(xiǎn)性增加有關(guān)。據(jù)推測(cè)可能是在居住稠密的人群,Hp更易于傳播,從而增加了患胃癌的危險(xiǎn)性。⑤Hp陽(yáng)性患者胃粘膜腸上皮化生發(fā)生率顯著高于Hp陰性患者。特別是Ⅱ型和Ⅲ型腸上皮化生在Hp陽(yáng)性者顯著高于Hp陰性者,說(shuō)明Hp可能對(duì)腸化生的形成有促進(jìn)作用。⑥臨床研究表明,胃癌患者Hp感染顯著高于正常對(duì)照組及其它腫瘤患者(如食道癌、肺癌、結(jié)腸癌等)。Hp感染率與腫組織學(xué)類型、分化程度及腫瘤部位也有關(guān)系;腸型胃癌高于彌漫型胃癌,分化好者高于分化差者。Hp與胃竇癌有相關(guān)性,而與賁門癌無(wú)相關(guān)性,這與Hp多寄居于胃竇部相一致。
假如Hp在胃癌發(fā)生中起作用,那么一個(gè)很重要的問(wèn)題是:它是如何發(fā)揮作用的。綜合有關(guān)文獻(xiàn),Hp可能通過(guò)下述機(jī)理引起細(xì)胞癌變:①研究表明,細(xì)胞增殖加速是人類細(xì)胞癌變的普遍機(jī)理。Hp引起的炎癥損傷,使細(xì)胞更新加快,從而增加了DNA損傷的危險(xiǎn)性。有絲分裂期的細(xì)胞較靜止期細(xì)胞更易于受外源性或內(nèi)源性致突/癌物作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。②Hp感染時(shí),炎癥區(qū)自由基、超氧化物生成增加,可引起細(xì)胞過(guò)氧化損傷,而誘發(fā)細(xì)胞癌變。自由基具有強(qiáng)大的破壞作用,可使核酸主鏈斷裂,堿基降解和氫鍵破壞,脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物丙二醛可引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間交聯(lián)并導(dǎo)致DNA斷裂,在體內(nèi)有直接的致癌或促癌作用。同時(shí),Hp感染可使胃液內(nèi)抗壞血酸濃度降低,減弱了抵抗DNA過(guò)氧化損傷的防御機(jī)制。③Hp本身也可能產(chǎn)生致突、致癌物質(zhì),直接作用于感染部位,引起細(xì)胞惡變。不少研究發(fā)現(xiàn),Hp可產(chǎn)生細(xì)胞毒素。初步鑒定表明,它是一種Mr約992001的大分子蛋白質(zhì),對(duì)熱不穩(wěn)定(70°C,30min可滅活),對(duì)胰蛋白酶和蛋白酶K敏感,酶活性可被50%飽和硫酸銨沉淀,不能通過(guò)99200分子孔徑的超濾膜,對(duì)多種體外培養(yǎng)細(xì)胞有致空泡作用。最近來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究表明,在新奧爾良胃癌高發(fā)區(qū)黑人居民中,Hp產(chǎn)毒株高達(dá)83%,而其它地區(qū)報(bào)道一般只有30%~55%。更重要的是慢quanxiangyun.cn/zhuyuan/性quanxiangyun.cn萎縮性胃炎和腸化生患者其Hp產(chǎn)毒株所占的百分比顯著高于彌漫性胃炎。;因此,Hp毒素在胃癌發(fā)生中的作用,值得進(jìn)一步研究。④Hp感染時(shí),胃竇部炎癥粘膜的增殖區(qū)內(nèi),表皮生長(zhǎng)因子濃度顯著高于非炎癥區(qū)粘膜,同時(shí)發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與粘膜內(nèi)淋巴細(xì)胞有關(guān),而與中性白細(xì)胞無(wú)關(guān)。由于表皮生長(zhǎng)因子對(duì)胃有潛在致癌作用,因此推測(cè)Hp可能通過(guò)誘導(dǎo)胃粘膜表皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)而引起胃粘膜細(xì)胞癌變。
已有足夠的病理學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)表明胃癌的發(fā)生是一個(gè)多病因、多階段的連續(xù)過(guò)程。從慢性胃炎、經(jīng)過(guò)萎縮性胃炎、腸上皮化生和不典型增生,最后發(fā)展為胃癌一般需十幾年,甚至幾十年時(shí)間。在這漫長(zhǎng)的演變過(guò)程中,各種致病因子可能單獨(dú)或協(xié)同作用于不同的階段,而最終引起細(xì)胞癌變。一般認(rèn)為Hp感染主要作用于起始階段,而起到一個(gè)“啟動(dòng)子”作用。但也有人認(rèn)為,Hp感染不僅可使萎縮和腸化生提前出現(xiàn),而且也可加速腸化生的發(fā)展,起“促進(jìn)劑”的作用。
Hp感染可引起胃酸分泌減少,胃腔內(nèi)pH值升高。這種胃內(nèi)環(huán)境的改變,有利于胃內(nèi)其它細(xì)菌的生長(zhǎng)并促進(jìn)N-亞硝基化合物的合成。另外,Hp為硝酸鹽還原酶陰性菌,已證明也有催化N-亞硝基化合物合成的作用。因此,Hp在人類是否參與胃內(nèi)N-亞硝基化合物的合成及其機(jī)制值得進(jìn)一步探討。
Hp感染引起的胃粘膜屏障的破壞,增加了其它損傷因子對(duì)胃粘膜的損傷作用。Hp與膽汁酸的相互作用已有報(bào)道。一方面Hp可使膽汁酸去酰胺化,形成較多的有毒性的次級(jí)膽汁酸-石膽酸和脫氧膽酸;另一方面,膽汁酸對(duì)Hp又有抑制作用,膽汁返流可抑制Hp的定植和生長(zhǎng)。Dixon等則認(rèn)為,Hp感染和膽汁返流應(yīng)被看作兩個(gè)獨(dú)立的引起腸化生的危險(xiǎn)因素,而兩者可能起協(xié)同作用:已受Hp損傷的上皮更易受膽汁返流的侵蝕,在再生過(guò)程中也更可能被腸型細(xì)胞所取代。
Hp感染和胃癌發(fā)生是否有相同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。家庭調(diào)查表明,Hp有家庭內(nèi)聚集現(xiàn)象,對(duì)胃癌家族的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)其子女中Hp感染率較高。一方面說(shuō)明Hp可能在家庭內(nèi)通過(guò)密切接觸人-人傳播,另一方面也可能與遺傳因素有關(guān)。某種遺傳機(jī)理可能使Hp和胃癌的易感性同時(shí)增加。
雖然臨床及流行病學(xué)調(diào)查表明Hp與胃癌有關(guān),但尚無(wú)直接證據(jù)表明兩者的因果關(guān)系。還有許多問(wèn)題尚不清楚:正常人群有相當(dāng)高的Hp陽(yáng)性率,但患胃癌者畢竟是少數(shù),而相當(dāng)部分的胃癌并無(wú)Hp感染。已知Hp與十二指腸潰瘍也有密切關(guān)系,在某些地區(qū)的人群(如非洲)有著較高的Hp感染率,但胃癌發(fā)病率卻相對(duì)較低。雖有幾項(xiàng)研究表明Hp感染與胃癌危險(xiǎn)性增加有關(guān),但其相對(duì)危險(xiǎn)度和機(jī)會(huì)比卻較低,遠(yuǎn)不如乙肝病毒與肝癌。萎縮和腸化生也可發(fā)生于無(wú)Hp感染的胃粘膜。因此,Hp既不是唯一的,也不是必需的致癌因子,在胃癌發(fā)生中可能只起到輔助致癌作用。“消除Hp,即可使60%胃癌免于發(fā)病”的預(yù)測(cè)未免過(guò)于樂(lè)觀。
盡管如此,Hp的發(fā)現(xiàn)畢竟給胃癌病因?qū)W的研究開(kāi)辟了新的途徑,為胃癌的一級(jí)預(yù)防增加了新的內(nèi)容。在美國(guó)已開(kāi)始了胃癌高發(fā)區(qū)的Hp干預(yù)性治療,這項(xiàng)前瞻性研究定將給Hp與胃癌關(guān)系提供更有力的證據(jù)。國(guó)內(nèi)也應(yīng)盡快開(kāi)始這方面的工作。盡快建立Hp誘發(fā)或促發(fā)胃癌的動(dòng)物模型也勢(shì)在必行。由于Hp既易診斷,又可治療,研究Hp與胃癌的關(guān)系無(wú)疑將有著光明的前景。