生物化學(xué)與分子生物學(xué):第一節(jié)　鈣磷代謝

鈣和磷是人體內(nèi)含量最豐富的無(wú)機(jī)元素。在正常成人，鈣約占體重1.5-2.2%，總量約為700-1400g。磷占體重0.8-1.2%，總量約400-800g。其中99%的鈣和86%的磷以羥磷灰石的形式存在于骨和牙齒當(dāng)中。其余分布于體液和軟組織中，以溶解狀態(tài)存在。

人體內(nèi)鈣的存在狀態(tài)見(jiàn)下圖所示。

鈣和磷的代謝在許多方面是相互聯(lián)系的，機(jī)體從食物中攝取鈣和磷、又把它們從尿和糞中排泄，成人每日攝取和排泄量大致相等，處于動(dòng)態(tài)平衡之中(圖12－1)。

圖12－1　鈣磷代謝概貌

一、血鈣和血磷

血鈣指血漿中所含的鈣，平均為9-11mg/dl�？煞譃榭蓴U(kuò)散鈣(diffusible calcium)和非擴(kuò)散鈣(nondiffusiblecalcium)。非擴(kuò)散鈣指與血漿蛋白(主要為白蛋白)結(jié)合的鈣。不易透過(guò)毛細(xì)血管壁�？蓴U(kuò)散鈣主要為游離Ca2＋及少量與檸檬酸或其它酸結(jié)合的可溶性鈣鹽(表12－1)。

表12-1　正常人血漿鈣各部分的含量

血漿中發(fā)揮生理作用的主要為游離Ca2＋，而血漿中Ca2＋一蛋白結(jié)合鈣和小分子結(jié)合鈣之間呈動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。此平衡受血漿PH影響，血液偏酸時(shí)，游離Ca2＋濃度升高；相反，血液偏堿時(shí)，蛋白結(jié)合鈣增多，游離Ca2＋濃度下降。因此，臨床上堿中毒時(shí)常伴有抽搐現(xiàn)象，與低血鈣有關(guān)。

正常人血漿中無(wú)極磷的濃度為3.4?.0mg/dl、兒童稍高為4.5-6.5mg/dl。血漿中磷80～85%以HPO4形式存在。15-20%以H2PO4－形式存在，而PO43－的含量甚微。

血漿中鈣、磷濃度關(guān)系密切，在以mg/dl表示時(shí)，二者的乘積(［Ca］×［P］)為30～40。當(dāng)(［Ca］×［P］)>40，則鈣和磷以骨鹽形式沉積于骨組織；若(［Ca］×［P］)<35則妨礙骨的鈣化，甚至可使骨鹽溶解，影響成骨作用。

血鈣和血磷含量的相對(duì)穩(wěn)定依賴(lài)于鈣、磷的吸收與排泄、鈣化及脫鈣間的相對(duì)平衡、而這些平衡又主要受維生素D3、甲狀旁腺素和降鈣素等激素的調(diào)節(jié)。

二、鈣、磷的吸收與排泄

(一)鈣、磷的吸收

體內(nèi)鈣和磷均由食物供給。正常成人每日攝取鈣約1克、磷約0.8克。兒童及妊娠、哺乳期婦女需要量相應(yīng)增加。

食物中所含鈣主要為各種復(fù)合物，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞xCa2＋，才能被腸道吸收。當(dāng)腸道內(nèi)PH值<6時(shí)，有利于Ca2＋的釋放。因此，鈣的吸收部位在小腸，而吸收率依次為十二指腸>空腸>回腸。食物中鈣吸收率通常只有30%，當(dāng)體內(nèi)缺鈣或生理需鈣量增加時(shí)，吸收率可增高。

腸粘膜對(duì)鈣的吸收機(jī)理較為復(fù)雜，既有跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又有細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；既有逆濃度梯度的主動(dòng)吸收，又有順濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散或易化轉(zhuǎn)運(yùn)。已知腸粘膜細(xì)胞內(nèi)有多種鈣結(jié)合蛋白(calnium binding protein,簡(jiǎn)寫(xiě)為CaBP)，它與Ca2＋有較強(qiáng)親和力，可促進(jìn)鈣的吸收。磷的吸收與鈣有密切關(guān)系，而且鈣和磷的吸收又與鈉的吸收和分布相互交織在一起，如圖12－2所示。

圖12－2　腸粘膜對(duì)鈣和磷的吸收示意圖

如圖12��2，Ca2＋由腸腔進(jìn)入粘膜細(xì)胞內(nèi)是順濃度梯度的，但由于微絨毛對(duì)Ca2＋的通透性極低，故需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。Pi伴隨著Na＋的吸收進(jìn)入粘膜細(xì)胞內(nèi)，又隨著Na＋的泵出而至細(xì)胞外液(血管側(cè))，后者雖然對(duì)Pi來(lái)說(shuō)是順梯度的，但要依賴(lài)Na＋泵，所以有人將Pi的吸收稱(chēng)為“繼發(fā)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)”(secondaryactive transport)。至于CaBP的作用，現(xiàn)在認(rèn)為它主要在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起作用，因?yàn)樗鼘?duì)Ca2＋的親和力恰好介于質(zhì)膜鈣泵與線粒體膜鈣泵對(duì)Ca2＋的親和力之間，是把線粒體蓄積的鈣輸送給基底一側(cè)膜鈣泵的一種輸送蛋白。

食物中的磷主要以無(wú)機(jī)磷酸鹽和有機(jī)磷酸酯兩種形式存在，腸道主要吸收無(wú)機(jī)磷，有機(jī)含磷物則經(jīng)水解釋放出無(wú)機(jī)磷而被吸收。磷的吸收較易、吸收率可達(dá)70?0%。其吸收部位遍及小腸，以空腸吸收率最高。磷的吸收量比鈣大，而且是逆電荷梯度進(jìn)入小腸粘膜細(xì)胞，可見(jiàn)其有獨(dú)立的吸收機(jī)制，目前對(duì)磷吸收機(jī)制尚未完全了解。腸道中酸堿性、食物成分以及血鈣和血磷濃度均可影響鈣和磷的吸收。

圖12－3　人體每日鈣的更新率

(二)鈣和磷的排泄

人體排出鈣主要有兩條途徑：約20%經(jīng)腎排出，80%隨糞便排出。腎小球每日濾出鈣約10g，95%以上被腎小管重吸收，0.5-5%隨尿排出。正常人從尿排出鈣量較穩(wěn)定，受食物鈣量影響不大，但與血鈣水平相關(guān)。血鈣升高則尿鈣排出增多。糞便中鈣主要為食物中未吸收鈣及消化液中鈣。其量隨鈣的攝入量及腸收狀態(tài)波動(dòng)較大。

正常成人每日進(jìn)出體內(nèi)的鈣量大致相等，即處于鈣平衡狀態(tài)。圖12－3說(shuō)明機(jī)體鈣平衡的情況，圖中數(shù)字為每日鈣變化量的平均數(shù)。

磷亦通過(guò)腸道和腎臟排泄，以腎臟排泄為主。尿磷排出量占總排出量的60?0%。尿磷排出量取絕于腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管重吸收功能，并隨腸道攝入量的變化而變化。

三、鈣、磷與骨的鈣化及脫鈣

骨是一種特殊的結(jié)締組織，不僅做為人體的支架組織，而且是人體中鈣、磷的最大儲(chǔ)庫(kù)。通過(guò)成骨與溶骨作用，不斷與細(xì)胞外液進(jìn)行鈣磷交換、對(duì)維持血鈣和血磷穩(wěn)定有重要作用。

(一)骨的組成

骨由無(wú)機(jī)鹽、又稱(chēng)骨鹽(bonysalts)、有機(jī)基質(zhì)和骨細(xì)胞等組成。骨鹽增加骨的硬度，基質(zhì)決定骨的形狀及韌性，骨細(xì)胞在代謝中起主導(dǎo)作用。

骨鹽占骨干重的65～70%，其主要成分為磷酸鈣，占84%，其它還有CaCO3占10%，檸檬酸鈣占2%，磷酸鎂占1%，和Na2HPO4占2%等。骨鹽約有60%以結(jié)晶的羥磷灰石(hydroxyapatite)形式存在，其余40%為無(wú)定形的CaHPO4。據(jù)認(rèn)為后者可以轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢�。羥磷灰石［Ca10(PO4)6(OH)2］是微細(xì)的結(jié)晶，亦稱(chēng)骨晶(bone crystal)。每克骨鹽含有約1016個(gè)結(jié)晶，總的表面積可達(dá)100平方米，體液中其他離子如Ca2＋、Mg2＋、Na＋、Cl－、HCO3－、F－，檸檬酸根等可吸附在羥磷灰石的晶格之間。骨晶性質(zhì)穩(wěn)定，不易解離，但在其表層進(jìn)行離子交換的速度較快。

骨中鎂離子占體內(nèi)鎂離子總量的50%，骨中鈉離子也占體內(nèi)鈉離子總量的35%，而且大部分鈉易于交換。所以骨骼不僅是身體的支持組織，也是貯存大量鈣、磷、鈉、鎂的器官，在維持體液電解質(zhì)濃度的穩(wěn)定性上具有重要作用。此外，骨鹽中的Ca2＋還可與體液中的H＋交換，當(dāng)體液中［H＋］增多(酸中毒)時(shí)，由于Ca2＋H＋交換，可致骨鹽溶解。

骨基質(zhì)包括膠原和非膠原化合物。膠原約占90%以上。非膠原蛋白中含量較多的是骨鈣素(osteocalcin)和骨連接素(osteonectin)。骨鈣素為一種依賴(lài)維生素K的小分子酸性蛋白質(zhì)，分子量約6000，其谷氨酸殘基在γ位羧化為γ-羧基谷氨酸，與羥磷灰石、Ca2＋有很高親和力、骨連接素是附著于膠原的一種糖蛋白，易與羥磷石結(jié)合，可能作為骨鹽沉積的核心。

(二)成骨作用與鈣化

骨的生長(zhǎng)、修復(fù)或重建過(guò)程，稱(chēng)為成骨作用(osteogenesis)。成骨過(guò)程中，成骨細(xì)胞先合成膠原和糖白多糖等細(xì)胞間質(zhì)成分，形成所謂“骨樣質(zhì)”(osteoid)，繼后骨鹽沉積于骨樣質(zhì)中，此過(guò)程稱(chēng)為鈣化(calcification)。

關(guān)于鈣化的機(jī)理，尚未完全闡明，研究表明下列變化可能參與和影響骨鹽的沉積：

(1)電鏡下可見(jiàn)成骨細(xì)胞表面突起形成很多囊泡。囊泡膜富含類(lèi)脂并具有很高的堿性磷酸酶活性，可水解基質(zhì)中多種磷酸酯，使無(wú)機(jī)磷濃度升高。囊泡中富含絲氨酸磷酯，能與Ca2＋緊密結(jié)合，故能有效攝取周?chē)�基質(zhì)中Ca2＋。此外，成骨細(xì)胞具有鈣泵作用，可從周?chē)�間隙中濃集鈣。這些因素共同作用，使骨組織鈣化局部Ca2＋和HPO42－升高，使［Ca］×［P］積升高，利于鈣鹽的沉積。

(2)正常血中存在鈣化抑制物，如焦磷酸鹽(pyrophosphate)，而成骨細(xì)胞囊泡中的磷酸酶可水解焦磷酸鹽，一方面解除其抑制作用，另一方面提供了充分的無(wú)機(jī)磷作為骨鹽沉著的原料。

(3)基質(zhì)中的骨連接素可能提供羥磷灰石結(jié)晶形成的“晶核”，促使羥磷石結(jié)晶的形成。骨鈣素則可直接結(jié)合羥磷灰石，避免羥磷灰石在局部堆積，使之有規(guī)律地沉積于膠原上。

(4)實(shí)驗(yàn)表明，膠原纖維的成熟和骨樣組織的正常，是骨鹽沉著的重要前提。

骨的生成和鈣化是一個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程，受多種因素的影響和調(diào)節(jié)，此方面的研究正在深入進(jìn)行，并取得了一些可喜的進(jìn)展。如發(fā)現(xiàn)了多種與骨生成相關(guān)的蛋白及細(xì)胞因子等。

(三)溶骨作用與脫鈣

骨在不斷的新舊更替之中，原有舊骨的溶解和消失稱(chēng)為骨的吸收(bone resorption)或溶骨作用(osteolysis)。溶骨作用包括基質(zhì)的水解和骨鹽的溶解，后者又稱(chēng)為脫鈣(decalcification)。溶骨作用同成骨作用一樣，是通過(guò)骨組織細(xì)胞的代謝活動(dòng)完成的。溶骨作用主要由破骨細(xì)胞引起，可分為細(xì)胞外相和細(xì)胞內(nèi)相兩相完成。

破骨作用起始于細(xì)胞外。破骨細(xì)胞通過(guò)接觸骨面的刷狀緣，溶酶體釋放出多種水解酶類(lèi)，如膠原酶可水解膠原纖維，糖苷酶水解氨基多糖。同時(shí)，破骨細(xì)胞通過(guò)糖元分解代謝產(chǎn)生大量乳酸，丙酮酸等酸性物質(zhì)擴(kuò)散到溶骨區(qū)，使局部酸性增加，促使羥磷灰石從解聚的膠原中釋出。破骨細(xì)胞產(chǎn)生檸檬酸能與Ca2＋結(jié)合形成不解離的檸檬酸鈣，降低局部Ca＋＋的濃度，從而促進(jìn)磷酸鈣的溶解。繼后，多肽、羥磷灰石等經(jīng)胞飲作用進(jìn)入破骨細(xì)胞，并與溶酶體溶合形成次級(jí)溶酶體。在此多肽水解為氨基酸、羥磷灰石轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄遭}鹽。最后，氨基酸、磷及Ca2＋從破骨細(xì)胞釋放入細(xì)胞外液，再入血，可參與血磷、血鈣的組成。因骨的有機(jī)質(zhì)主要為膠原，溶骨作用增強(qiáng)時(shí)，血及尿中羥脯氨酸增高。因此可將血及尿中羥脯氨酸的量作為溶骨程度的參考指標(biāo)。

正常成人，成骨與溶骨作用維持動(dòng)態(tài)平衡，每年骨的更新率約1?%。骨骼發(fā)育生長(zhǎng)時(shí)期，成骨作用大于溶骨作用。而老年人則骨的吸收明顯大于骨的生成，骨質(zhì)減少而易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)。骨鹽在骨中沉積或釋放，直接影響血鈣、血磷水平，在平時(shí)骨中約有1%的骨鹽與血中的鈣經(jīng)常進(jìn)行交換維持平衡，因此血鈣濃度與骨代謝密切相關(guān)。

四、鈣磷代謝的調(diào)節(jié)

體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由甲狀旁腺素、1，25-(OH)₂D₃和降鈣素來(lái)調(diào)節(jié)。

(一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)

1.合成及分泌

甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個(gè)氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。

PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N�捕�25個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，降解為激素原(Pro PTH)，含90個(gè)氨基酸殘基，無(wú)生理活性。Pro PTH在高爾基體中進(jìn)一步切去N�捕�6個(gè)氨基酸殘基，組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。(圖12－4)。

圖12－4　PTH及其前體的合成、分泌及代謝

完全相同的生物活性。主要受體結(jié)合位點(diǎn)在1－6，它的切除會(huì)導(dǎo)致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性，但決定PTH的免疫原性，這在PTH放射免疫測(cè)定時(shí)應(yīng)注意。

PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH的儲(chǔ)存亦有限。因而，分泌細(xì)胞不斷進(jìn)行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機(jī)制。當(dāng)血Ca2＋水平下降時(shí)，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)₂D₃與PTH分泌也有關(guān)系，當(dāng)血中1，25-(OH)₂D₃增多時(shí)，PTH的分泌減少，降鈣素則可促進(jìn)PTH分泌。一方面是通過(guò)降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。

(二)生理作用

PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進(jìn)線粒體內(nèi)Ca2＋向胞漿透出，后者則作用于細(xì)胞膜外側(cè)，增加Ca2＋向細(xì)胞內(nèi)透入，使細(xì)胞漿Ca2＋濃度升高，于是細(xì)胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細(xì)胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。

1.對(duì)骨的作用

PTH具有促進(jìn)成骨和溶骨的雙重作用。實(shí)驗(yàn)研究表明小劑量PTH可促進(jìn)成骨作用，而大劑量則可促進(jìn)溶骨作用。PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF桰)，從而促進(jìn)骨膠原和基質(zhì)的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，破骨細(xì)胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì)，使骨基質(zhì)及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細(xì)胞外液。但PTH只引起血鈣升高；而血磷卻減少，其原因在于PTH對(duì)腎臟的作用。

2.對(duì)腎臟的作用

PTH對(duì)腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對(duì)Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對(duì)磷的重吸收。其機(jī)理是通過(guò)細(xì)胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細(xì)胞膜對(duì)Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對(duì)Na＋通透性，Na＋桯＋交換減少，Na＋、HCO3－排出增多，磷排出也相應(yīng)增加。同時(shí)，通過(guò)漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進(jìn)入血液，其結(jié)果使尿鈣減少，尿磷www.med126.com增多，最終使血鈣升高，血磷降低。

3.對(duì)小腸的作用

PTH對(duì)小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認(rèn)為是通過(guò)激活腎臟1α-羥化酶，促進(jìn)1，25-(OH)₂D₃的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。

(二)1，25-(OH)₂D₃

1.合成及調(diào)節(jié)

1，25-(OH)₂D₃是一種激素，由維生素D3在體內(nèi)代謝生成，是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成1，25-(OH)₂D₃，再經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。

皮膚：膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3(previtamin D3)，后者在體溫條件下經(jīng)36小時(shí)自動(dòng)異構(gòu)化為維生素D3(圖12－5)。

圖12－5　維生素D3的生成

(2)肝臟：皮下轉(zhuǎn)化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運(yùn)送到肝臟，在肝細(xì)胞微粒體中維生素D－25羥化酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)?5－（OH)D3。維生素D－25羥化酶受產(chǎn)物25－（OH)D3的反饋抑制。合成的25－（OH)D3再與DBP結(jié)合而運(yùn)輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。

(3)腎臟：肝臟生成的25－OH)D3經(jīng)血運(yùn)往腎臟，在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)1α－羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細(xì)胞色素P450)的作用下，轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)₂D₃。此外，腎臟中還有24，25-(OH)₂D₃及1，24，25-(OH)₂D₃等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。(圖12－6)。

圖12－6　維生素D3的代謝

(4)調(diào)節(jié)：1，25-(OH)₂D₃的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過(guò)1α－羥化酶調(diào)節(jié)，主要影響因素有PTH、血液和細(xì)胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)₂D₃及血鈣等。

PTH是1α－羥化酶的主要調(diào)節(jié)者。PTH能促進(jìn)1α－羥化酶合成，抑制24α－羥化酶，從而使25－(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-(OH)₂D₃增多，轉(zhuǎn)變?yōu)?4，25-(OH)₂D₃減少。低血鈣由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)₂D₃的生成。低血磷可刺激1α－羥化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)₂D₃合成作用不依賴(lài)于PTH。此外，維生素D3不僅不受1α－羥化酶作用，而且還抑制1α－羥化酶。

2.1，25—OH)2D₃的生理作用

1，25-(OH)₂D₃作用的靶器官是小腸、骨，而對(duì)腎臟作用較弱。

(1)對(duì)小腸的作用：1，25-(OH)₂D₃能促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。1，25-(OH)₂D₃與小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的特異胞漿受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA，從而使鈣結(jié)合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2＋－Mg2＋�睞TP酶)合成增高。從而使進(jìn)Ca2＋的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)1，25-(OH)₂D₃可影響小腸粘膜細(xì)胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于腸腔內(nèi)Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促進(jìn)Ca2＋吸收同時(shí)伴隨磷吸收的增強(qiáng)，但對(duì)磷吸收的作用機(jī)制尚未了解清楚。

(2)對(duì)骨的作用，1，25-(OH)₂D₃對(duì)骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，1，25-(OH)₂D₃能刺激破骨細(xì)胞活性和加速破骨細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞增生，并增強(qiáng)其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)₂D₃增加小腸對(duì)鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進(jìn)鈣化。同時(shí)，1，25-(OH)₂D₃還刺激成骨細(xì)胞分泌膠原等，促進(jìn)骨的生成。所以，在鈣、磷供應(yīng)充足時(shí)，1，25-(OH)₂D₃主要促進(jìn)成骨。當(dāng)血鈣降低、腸道鈣吸收不足時(shí)，主要促進(jìn)溶骨，使血鈣升高。

(3)對(duì)腎的作用1，25—(OH)₂D₃可促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長(zhǎng)和修復(fù)期，鈣、磷供應(yīng)不足情況下較明顯。

1，25-(OH)₂D₃總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。

(三)降鈣素(CalcitoninCT)

1.化學(xué)本質(zhì)

降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱(chēng)C細(xì)胞)所分泌的一種單鏈多肽類(lèi)激素，由32個(gè)氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以二硫鍵相連，形成一個(gè)封閉環(huán)，C-末端為脯氨酸。分子內(nèi)部的氨基酸順序變化較大，不同種類(lèi)CT，32個(gè)氨基酸中只有9個(gè)位置是相同的(圖12��7)。但從體結(jié)構(gòu)來(lái)看，這幾種CT的結(jié)構(gòu)又很相似，其所有親水和疏

圖12－7　豬、牛、鮭魚(yú)和人類(lèi)降鈣素的共性結(jié)構(gòu)

水氨基酸殘基的位置相對(duì)固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有規(guī)律的間隔出現(xiàn)(4、9、12、16、19、22位)，帶電荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每種CT對(duì)各種哺乳動(dòng)物都有生物活性。一般認(rèn)為CT生物活性有賴(lài)于分子中32個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)的完整性，目前對(duì)此說(shuō)法有一些新的見(jiàn)解，并取得一些新進(jìn)展。例如人工合成一種自19��22氨基酸殘基單個(gè)缺失或片斷缺失的鮭魚(yú)CT同類(lèi)物，其降鈣作用為天然鮭魚(yú)CT的2倍。

2.CT的合成與分泌

在人甲狀腺C細(xì)胞中以CT mRNA為模板的最初翻譯產(chǎn)物是分子量約15000的蛋白，經(jīng)過(guò)修飾先轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿恿?2000的產(chǎn)物，最后轉(zhuǎn)變?yōu)?500的成熟CT。血鈣是影響CT分泌的主要因素。血鈣升高可刺激CT的分泌。血鈣降低則抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影響，因而細(xì)胞內(nèi)CT含量增高。甲狀旁腺功能低下患者，其C細(xì)胞中CT含量亦增多。

3.CT的生理功能

CT作用的靶器官也主要為骨和腎，其作用與PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制鈣、磷的重吸收，降低血鈣和血磷。

目前已發(fā)現(xiàn)在骨、腎、腸粘膜、精子等細(xì)胞上有CT受體，CT與受體結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)cAMP發(fā)揮生物效應(yīng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2＋增加而出現(xiàn)CT的功能效應(yīng)，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨細(xì)胞的第二信使。

(1)CT對(duì)骨的作用：CT直接抑制破骨細(xì)胞的生成，又可加速破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，因而增強(qiáng)成骨作用，抑制骨鹽溶解、降低血鈣、血磷濃度。

(2)CT對(duì)腎的作用：CT直接抑制腎小管對(duì)鈣、磷離子的重吸收，從而使尿磷，尿鈣排出增多，同時(shí)還可通過(guò)抑制腎1α—羥化酶而減少1，25-(OH)₂D₃的生成而間接抑制腸道對(duì)鈣、磷的吸收率，結(jié)果使血漿鈣、磷水平下降。

(3)對(duì)小腸作用：通過(guò)抑制1，25-(OH)₂D₃生成間接抑制鈣的吸收，一般認(rèn)為無(wú)直接作用。

綜上可見(jiàn)，PTH，1，25-(OH)₂D₃、及CT均可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，三者相互協(xié)調(diào)，相互制約、以維持血中鈣、磷的動(dòng)態(tài)平衡。三quanxiangyun.cn/shouyi/者對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)總結(jié)于表12－2。

表12-2　三種激素對(duì)鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)