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實(shí)驗(yàn)動物科學(xué):第三節(jié) 影響動物實(shí)驗(yàn)效果的動物因素

動物實(shí)驗(yàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的常用方法,是進(jìn)行教學(xué)、科研和醫(yī)療工作必不可少的重要手段和工具。因此已成為科學(xué)工作者必須掌握的一項(xiàng)基本功。要想獲得正確可靠的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,就必須了解影響動物實(shí)驗(yàn)效果的各種因素,排除各種影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾因素。這里著重討論與實(shí)驗(yàn)動物有…

動物實(shí)驗(yàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的常用方法,是進(jìn)行教學(xué)、科研和醫(yī)療工作必不可少的重要手段和工具。因此已成為科學(xué)工作者必須掌握的一項(xiàng)基本功。

要想獲得正確可靠的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,就必須了解影響動物實(shí)驗(yàn)效果的各種因素,排除各種影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾因素。這里著重討論與實(shí)驗(yàn)動物有關(guān)的各種影響因素。

一、種屬

不同種屬的哺乳動物生命現(xiàn)象,特別是一些最基本的生命過程,有一定的共性。這正是在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中可以應(yīng)用動物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ),但另一方面,不同種屬的動物,在解剖、生理特征和對各種因素的反應(yīng)上,又各有個性。例如不同種屬動物對同一致病因素的易感性不同,甚至對一種動物是致命的病原體,對另一種動物可能完全無害。因此,熟悉并掌握這些種屬差異,有利于動物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行,否則可能貽誤整個實(shí)驗(yàn)。例如在研究醋酸棉酚對雄性動物生死功能的影響時,不同動物的反應(yīng)很不一樣,小鼠對醋酸棉酚很不敏感,不宜選用。而大鼠和地鼠就很敏感。很適宜。又如,以家作為研究排卵生理的實(shí)驗(yàn)時,則應(yīng)知道,家兔是“誘發(fā)性排卵動物”,即一般情況下只有交配才引起排卵,這一特點(diǎn)可以用來方便地實(shí)驗(yàn)各種處理因素的抗排卵作用。但另一方面,這種排卵和人及其它一些哺乳動物的自發(fā)性排卵有較大差異,在應(yīng)用這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)予以注意。

在不同種屬動物身上作的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較大差異。由于不同種屬動物的藥物代謝動力學(xué)不同,對藥物反應(yīng)性也不同,所以藥效就不同。吸收過程差異:如大鼠吸收碘非常快,而兔和豚鼠則吸收得慢,因而碘在二者的藥效也就有差異。排泄過程的差異:如大鼠體內(nèi)的巴比妥在3天內(nèi)可排出90%以上,而雞在7天內(nèi)僅排出33%,因此巴比妥對雞的毒性比對大鼠要大得多。氯霉素在大鼠體內(nèi)主要隨膽汁排泄,存在肝腸循環(huán)現(xiàn)象,半衰期較短,藥物作用時間的長短就有差異。代謝過程差異:如磺胺藥和異煙肼在犬體內(nèi)不能乙;,多以原型從尿排出;在兔和豚鼠體內(nèi)能夠乙;,多以乙;问诫S尿排出;而在人體內(nèi)部分乙;蟛糠质桥c葡萄糖醛酸結(jié)合,隨尿排出。乙酰化后不但失去了藥理活性,而且不良反應(yīng)也增加?梢娺@兩種藥物對不同種屬動物的藥效和毒性都有差別。

不同種屬動物對藥物的反應(yīng)也有差異,大鼠、小鼠、豚鼠和兔對催吐藥不產(chǎn)生嘔吐反應(yīng),在、犬和人則容易產(chǎn)生嘔吐。組織胺使豚鼠支氣管痙攣窒息而死亡,對于家兔則是收縮血管和使右心室功能衰竭而死亡。苯可使家兔白細(xì)胞減少及造血官發(fā)育不全,而對狗卻引起白細(xì)胞增多及脾臟和淋巴結(jié)增生;苯胺及其衍生物對狗、貓、豚鼠能引起與人相似的病理變化,產(chǎn)生變性血紅蛋白,但在家兔身上則不易產(chǎn)生變性血紅蛋白,在小鼠身上則完全不產(chǎn)生。

不同種屬動物的基礎(chǔ)代謝率相差很大。常用的實(shí)驗(yàn)動物中以小鼠的基礎(chǔ)代謝最高,鴿、豚鼠、大鼠次之,豬、牛最低。

二、種系

實(shí)驗(yàn)動物由于遺傳變異和自然選擇作用,即使同一種屬動物,也有不同品系,經(jīng)過采用不同遺傳育種方法,可使不同個體之間在基因型上千差萬別,表現(xiàn)型上同樣參差不齊。因此,同一種屬不同種系動物,對同一刺激的反應(yīng)有很大差異。不同品系的小鼠對同一刺激具有不同反應(yīng),而且各個品系均有其獨(dú)特的品系特征。例如DBA/2小鼠100%的可發(fā)生聽源性癲癇發(fā)作;而C57BL小鼠根本不出現(xiàn)這種反應(yīng)。BALB/cAnN小鼠對放射線極敏感;而C57BR/CdJN小鼠放射線卻具有抗力。C57L/N小鼠對瘧原蟲易感,而C58/LwN、DBA/1JN小鼠對瘧原蟲感染有抗力。STR/N小鼠對牙周病易感,而DBA/2N對牙周具有抗力。C57BL小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素(以嗜伊紅細(xì)胞為指標(biāo))的敏感性比DBA小鼠高12倍;DBA小鼠對雌激素(以乳腺變化為指標(biāo))比C57BL小鼠敏感。已經(jīng)證明DBA小鼠的促進(jìn)性腺素含量比A種小鼠高1.5倍,而C3H小鼠的甲狀腺素含量比C57BL小鼠高1.5倍。摘除C57BL小鼠的卵巢對腎上腺無明顯影響,但摘除DBA小鼠的卵巢卻使腎上腺增大,對CE小鼠甚至引起腎上腺癌。乙烯雌酚可引起B(yǎng)ALB/c小鼠的睪丸痛,而C3H小鼠則不能。

三、年齡和體重

年齡是一個重要的生物量,動物的解剖生理特征和反應(yīng)性隨年齡而有明顯的變化。一般情況幼年動物比成年動物為敏感。如用斷奶鼠或仔鼠作實(shí)驗(yàn)其敏感性比成年鼠要高。這可能與抗體發(fā)育不健全,解毒排泄的酶系尚未完善有關(guān)。然而,有時因于敏感而與成年動物的試驗(yàn)結(jié)果不一,所以一般認(rèn)為不能完全取代成年動物的試驗(yàn)。老年動物的代謝。功能低下,反應(yīng)不靈敏,不是特別需要一般不選用。因此,一般動物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)選成年動物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。一些慢性實(shí)驗(yàn),觀察時間較長,可選擇年幼、體重較小的動物作實(shí)驗(yàn)。研究性激素對機(jī)體影響的實(shí)驗(yàn),一定要用幼年的或新生的動物。制備Alloxan糖尿病模型和進(jìn)行一些老年醫(yī)學(xué)的研究應(yīng)選用老年動物。10~28月齡小鼠用了氯丙嗪后出現(xiàn)血糖升高,而老年的小鼠則是血糖降低。吩噻嗪類藥物產(chǎn)生錐體外系癥狀隨年齡增加而增加。咖啡堿對老年大鼠的毒性較大,對幼年大鼠毒性較小。

有人將大鼠、小鼠按年齡分成幼年、成年和老年3組,觀察年齡對乙醇、汽油、戊烷、苯和二氯乙烷等急性毒性的影響。小鼠以6~8周,14~18周和18~24周,大鼠以1~1.5個月,8~10個月和18~24個月分成相應(yīng)的3組。按LD50及麻醉濃度來看,敏感性基本上顯示幼年>老年>成年。

對毒物反應(yīng)的年齡差異,可能與解毒酶活性有關(guān)。胎兒時因缺乏這些酶,故對毒物很敏感。新生兒約在出生后8周內(nèi)解毒酶才達(dá)到成人水平。大鼠的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶,約在出生后30天才達(dá)到成人大鼠的水平。兔出生2周后,肝臟開始有解毒活性,3周后活性更高,4周后已成年人接近。

實(shí)驗(yàn)動物年齡與體重一般是呈正比關(guān)系的,小鼠和大鼠常根據(jù)體重來推算其年齡。但其體重的和飼養(yǎng)管理有密切關(guān)系,動物正確年齡應(yīng)查其出生日期為準(zhǔn)。常用幾種實(shí)驗(yàn)動物的成年時年齡和體重、壽命可參看表11-9。

表11-9 成年動物的年齡、體重和壽命比較

小 鼠大 鼠豚 鼠
成年日齡(天)65~9085~11090~120120~180250~360
成年體重(g)20~28200~280350~6002000~35008000~15000
平均壽命(年)1~22~3>25~613~17
最高壽命(年)>3>4>6>1334

動物比較生理和生化學(xué)的研究表明,動物的一系列功能指標(biāo)的參數(shù)與體重有顯著相關(guān)(見表11-10)。

表11-10 哺乳動物機(jī)體功能狀態(tài)與體重quanxiangyun.cn的關(guān)系

動 物脈 率(次/s)細(xì)胞色素氧化酶活性(以每kg體重計(jì))
小 鼠600141
大 鼠35284
豚 鼠29061
240-
25122
120-
438.6
384.5

四、性別

許多實(shí)驗(yàn)證明,不同性別動物對同一藥物的敏感性差異較大,對各種刺激的反應(yīng)也不盡一致,雌性動物性周期不同階段和懷孕、授乳時的機(jī)體反應(yīng)性有較大的改變,因此,科研工作中一般優(yōu)先選雌性動物或雌雄各半做實(shí)驗(yàn)。動物性別對動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不受影響的實(shí)驗(yàn)或一定要選用雌性動物的實(shí)驗(yàn)例外。

藥物反應(yīng)中性別差異的例子很多,如激肽釋放酶能增加雄性大白鼠血清中的蛋白結(jié)合碘,減少膽固醇值,然而對雌性大白鼠,它不能使碘增加,反而使之減少。角新堿給與5~6周齡的雄性大白鼠,可以見到鎮(zhèn)痛效果,如給雌性大白鼠,則沒有鎮(zhèn)痛效果。3月齡的Wistar大鼠攝取乙醇量按單位體重計(jì)算,雌性比雄性多,排泄量雌的也多。還可舉出更多的例子。藥物反應(yīng)性方面的性別差異可見表11-11。

藥 物動物種感受性強(qiáng)的性別藥 物動物種感受性強(qiáng)的性別
腎上腺素大鼠大鼠
乙醇小鼠百合大鼠
四氧嘧啶小鼠菸鹼小鼠
氨基比林小鼠
氨基喋呤小鼠新胂凡鈉明小鼠
巴比妥酸鹽類大鼠哇巴因大鼠
家兔防已毒素大鼠
四氯化碳大鼠大鼠
氯仿小鼠大鼠
地辛海蔥大鼠
二硝基苯酚固醇類激素大鼠
麥角固醇小鼠士的寧大鼠
麥角大鼠碘胺大鼠
乙基硫氨酸大鼠
乙苯基大鼠
葉酸小鼠

五、生理狀態(tài)

動物的生理狀態(tài)如懷孕、授乳時,其對外界環(huán)境因素作用的反應(yīng)性常較不懷孕、不授乳的動物有較大差異。因此,在一般實(shí)驗(yàn)研究中不宜采用這種動物。但當(dāng)為了某種特定的實(shí)驗(yàn)?zāi)康模鐬榱岁U明藥物對妊娠及后裔在胎內(nèi)、產(chǎn)后的影響時,就必須選用這類動物(為了這種實(shí)驗(yàn)?zāi)康模蟀资蠹靶“资笫亲詈嫌玫膶?shí)驗(yàn)動物)。又如動物所處的功能狀態(tài)不同也常影響對藥物的反應(yīng),動物在體溫升高的情況下對解熱藥比較敏感,而體溫不高時對解熱藥就不敏感;血壓高時對降壓藥比較敏感,而在血壓低時對降壓藥敏感性就差,反而可能對升藥比較敏感。

六、健康情況

一般情況下健康動物對藥物的耐受量比有病的動物要大,所以有病動物比較易于中毒死亡。動物發(fā)炎組織對腎上腺激素的血管收縮作用極不敏感。有病或營養(yǎng)條件差的家兔不易復(fù)制成動脈粥樣硬化動物模型。狗食量不足,體重

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