用于治療糖尿病、肥胖和異常脂血癥的11-β-羥甾醇脫氫酶1抑制劑
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公開(公告)號
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CN1990474A
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公開(公告)日
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2007.07.04
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申請(專利)號
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CN200710003770.1
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申請日期
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2003.06.06
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專利名稱
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用于治療糖尿病、肥胖和異常脂血癥的11-β-羥甾醇脫氫酶1抑制劑
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主分類號
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C07D249/08(2006.01)I
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分類號
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C07D249/08(2006.01)I;A61K31/4196(2006.01)I;A61P3/10(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
03813392.X
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優(yōu)先權(quán)
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2002.6.10 US 60/387385
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申請(專利權(quán))人
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默克公司
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發(fā)明(設(shè)計)人
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S·H·奧爾森;J·M·巴爾科維克;朱渝萍
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地址
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美國新澤西州
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頒證日
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國際申請
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進(jìn)入國家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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鄒 鋒;李連濤
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國省代碼
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美國;US
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主權(quán)項
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式I所示的化合物： 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中 A和B可單獨存在或結(jié)合在一起； 當(dāng)單獨存在時， A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代；和 B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團(tuán)取代；和 當(dāng)結(jié)合在一起時， A和B結(jié)合在一起，表示 (a)任選被1-3個鹵素基團(tuán)和1-2個Ra基團(tuán)取代的C1-4亞烷基，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基或任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代的苯基，或 (b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個雙鍵或1-2個選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4亞烷基、氧代、亞乙二氧基或亞丙二氧基取代，并進(jìn)一步任選被1-4個選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3�；1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團(tuán)取代，其中Ra定義如上； 每個R1表示H或獨立地選自下述基團(tuán)：OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代， 或兩個R1基結(jié)合在一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環(huán)，其可任選被1-2個OH或Ra基團(tuán)取代，其中Ra定義如上； R2和R3可結(jié)合在一起或分開存在； 當(dāng)結(jié)合在一起時，R2和R3表示 (a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環(huán)，任選被1-2個雙鍵間隔，并且任選含有1-2個選自O(shè)、S和N的雜原子；或 (b)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-6個鹵素原子、和1-4個OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代； 當(dāng)分開存在時， R2選自基團(tuán)： (a)C1-14烷基，任選被1-6個鹵素基團(tuán)和1-3個選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個獨立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代； (b)苯基和吡啶基，任選被1-3個鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代，Ra基團(tuán)定義如上； (c)C2-10烯基，任選被1-3個獨立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個鹵素基團(tuán)取代； (d)CH2CO2H； (e)CH2CO2C1-6烷基； (f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上； (g)NH2、NHRa和N(Ra)2， 其中Ra定義如上； 和R3選自下述基團(tuán)：C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代：(a)R；(b)1-6個鹵素基固和(c)1-3個選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、其中的x是0、1或2的C1-4烷基S(O)x-、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團(tuán)取代，和 R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個基團(tuán)選自下述的基團(tuán)取代：鹵素、C1-4烷基、其中的x定義如上的C1-4烷基S(O)x-、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個鹵素和1個選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
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摘要
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式(I)化合物，包括其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑。所述化合物用于治療糖尿病，如非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)以及高血糖，肥胖，胰島素耐受，異常脂血癥，血脂質(zhì)過多，高血壓，X綜合癥和與NIDDM相關(guān)的癥狀。
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國際公布
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