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三環(huán)凝血酶受體拮抗劑

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心 藥學(xué)論壇 先靈公司/S·查卡拉曼尼爾;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;Y·夏;E·P·維爾特里;M·切利亞;W·吳
公開(公告)號(hào) CN1659162A  
公開(公告)日 2005.08.24  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN03813112.9  
申請(qǐng)日期 2003.04.14  
專利名稱 三環(huán)凝血酶受體拮抗劑  
主分類號(hào) C07D405/06  
分類號(hào) C07D405/06;A61K31/44;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12;A61P35/00;A61P43/00  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán) 2002.4.16 US 60/373,072  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 先靈公司  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 S·查卡拉曼尼爾;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;Y·夏;E·P·維爾特里;M·切利亞;W·吳  
地址 美國新澤西州  
頒證日  
國際申請(qǐng) PCT/US2003/011510 2003.4.14  
進(jìn)入國家日期 2004.12.06  
專利代理機(jī)構(gòu) 中國專利代理(香港)有限公司  
代理人 張?jiān)?李連濤  
國省代碼 美國;US  
主權(quán)項(xiàng) 一種以結(jié)構(gòu)式I代表的化合物或其一醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶劑合物,其中:單虛線代表一可選擇單鍵;代表一可選擇雙鍵;n是0-2;Q是:或R1獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基;R2獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基-、(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基-及胺基(C1-C6)烷基;R3是H、羥基、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、-(C1-C6)烷基-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、鹵素、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基、芳基(C1-C6)烷基-、芳基(C2-C6)烯基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C1-C6)烷基-、雜芳基(C2-C6)烯基-、羥基(C1-C6)-烷基-、-NR22R23、NR22R23-(C1-C6)烷基、芳基、硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-硫代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、NR18R19-C(O)-(C1-C6)烷基-或(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-;Het是一具有5至10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其包含1至9個(gè)碳原子及1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O及S的雜原子,其中環(huán)中氮可形成氮-氧化物或帶有(C1-C4)烷基的四價(jià)基團(tuán),其中Het通過環(huán)碳原子連接到B上,且其中Het基團(tuán)經(jīng)W取代;W是1至4個(gè)獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、二氟(C1-C6)烷基-、三氟(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、硫代(C1-C6)烷基-、-OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-NR4R3、-C(O)OR17、-C(O)R16、(C1-C6)烷基硫基-、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基-、芳基(其中相鄰碳形成包含亞甲基二氧基的環(huán))及R21-雜芳基;R4及R5獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基及(C3-C6)環(huán)烷基,或R4與R5可共同形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-,并與其所連接的氮形成一環(huán);R6是H、(C1-C6)烷基或苯基;R7是H、(C1-C6)烷基、-C(O)-R16、-C(O)OR17或-SO2R17;R8、R10及R11獨(dú)立選自R1及-OR1,其限制條件為存在可選擇雙鍵,而R10不存在;R9是H、OH或(C1-C6)烷氧基;B是-(CH2)n3-、順式或反式-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-,其中n3是0-5,n4及n5是0-2,而R12及R12a獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基及鹵素;當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí),則X是-O-或-NR6-;或當(dāng)該鍵不存在時(shí),則X是-OH或-NHR20;當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí),則Y是=O、=S、(H,H)、(H,OH)或(H,(C1-C6)烷氧基);或當(dāng)該鍵不存在時(shí),則Y是=O、(H,H)、(H,OH)、(H,SH)或(H,(C1-C6)烷氧基);每一R13獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2N4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵烷基及鹵素,其中,n6是0-4;每一R14獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29、鹵素及鹵烷基,其中n6是0-4;或R13與R14共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán);其中,至少R13或R14中之一獨(dú)立選自-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5及-(CH2)n6C(O)NR28R29,其中n6是0-4;當(dāng)虛線代表一單鍵時(shí),則R15不存在,當(dāng)鍵結(jié)不存在時(shí),R15是H、(C1-C6)烷基、-NR18R19、或-OR17;R16獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、苯基及芐基;R16b是H、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、R22-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基(C1-C6)烷基、鹵烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜芳基、R21-(C1-C6)烷基雜環(huán)基烷基、R28R29N-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)O-(C1-C6)烷基、R28O(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-(CO)-N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2N(R29)-(C1-C6)烷基、R28-(CO)N(R29)-(C1-C6)烷基、R28R29N-S(O)2-(C1-C6)烷基、HOS(O)2-(C1-C6)烷基、(OH)2P(O)2-(C1-C6)烷基、R28-S-(C1-C6)烷基、R28-S(O)2-(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基;R17、R18及R19獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、苯基及芐基所組成的群;R20是H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或-SO2R6;R21是1至3個(gè)獨(dú)立選自H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷基胺-、二-((C1-C6)烷基)胺基-、NR25R26(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-、-C(O)OR17、-C(O)R17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13及-SR13的取代基;R22是H或(C1-C6)烷基;R23是H、(C1-C6)烷基、-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NHR24或-SO2NHR24  
摘要 本發(fā)明涉及經(jīng)雜環(huán)取代的式I三環(huán)化合物或其一醫(yī)藥上可接受的鹽,其中:虛線代表一可選擇的單鍵;代表一可選擇雙鍵;n為0-2;Q是環(huán)烷基,視情況可經(jīng)R13及R14取代;R13及R14獨(dú)立選自于(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基、R27-芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素及鹵烷基;或R13與R14共同形成一具有3-6個(gè)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán);Het為視情況經(jīng)一單環(huán)或雙環(huán)取代的雜芳基;及B是一鍵結(jié)、亞烷基,或?yàn)橐暻闆r經(jīng)取代的亞烯基或亞炔基,其中其他取代基如說明書中所規(guī)定。本發(fā)明也揭示含有這些化合物的醫(yī)藥組合物,及投用該化合物以治療與血栓形成、動(dòng)脈粥狀硬化、再狹窄癥、高血壓心絞痛、心律不整、心臟衰竭及癌癥有關(guān)疾病的方法。本發(fā)明涵蓋與其他心血管疾病治療藥物的聯(lián)合治療法。  
國際公布 WO2003/089428 英 2003.10.30  
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