公開(公告)號
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CN1665501A
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公開(公告)日
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2005.09.07
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申請(專利)號
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CN03815199.5
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申請日期
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2003.04.17
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專利名稱
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作為阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)衍生物
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主分類號
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A61K31/4439
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分類號
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A61K31/4439;A61K31/4725;A61P25/04;A61P1/00;C07D401/04;C07D413/04;C07D211/16;C07D405/14
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2002.4.29 US 60/376,406;2003.3.26 US 10/400,006
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申請(專利權(quán))人
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詹森藥業(yè)有限公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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H·J·布雷斯林;W·何;R·W·卡瓦斯
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地址
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比利時(shí)比爾斯特恩豪特斯路30號
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頒證日
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國際申請
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PCT/US2003/011872 2003.4.17
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進(jìn)入國家日期
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2004.12.27
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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段曉玲
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國省代碼
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比利時(shí);BE
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主權(quán)項(xiàng)
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一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體和其鹽:式(I)其中:X選自O(shè)、S、N(R14)和-(CR15R16)m-,其中:m是0-2的整數(shù),以及R14、R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和芳基,條件是R15或R16中僅有一個(gè)可以是C1-4烷基或芳基;含有X的總核心環(huán)的大小應(yīng)該不大于八元環(huán);R1選自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、和其中:A-B選自N-C、C-N、N-N和C-C;D-E選自O(shè)-C、S-C和O-N;R22是連接到環(huán)氮上的取代基并選自氫、C1-4烷基和芳基;R23是1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基:氫、鹵素、氨基、芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、羥基、芳氧基、雜芳氧基、氨基酸殘基如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2和C1-6烷基,其中所述烷基由選自以下的取代基任選取代:羥基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、雜芳基氨基、雜芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和雜芳基;R40選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷基、芳基和雜芳基;其中,當(dāng)R1是苯并咪唑時(shí),所述苯并咪唑任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、羥基、羥基羰基和芳基,條件是當(dāng)R1是苯并咪唑,r、s和p是0,n是0或1,L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氫時(shí),Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2,6-二甲基)苯基;R2是二價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-,并且任選由選自鹵素和苯基甲基的取代基取代,或者是選自下列結(jié)構(gòu)式的二價(jià)基團(tuán):和其中所述基團(tuán)-CH2-CH2-、b-1和b-2任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基;以及基團(tuán)b-3未被取代;R3和R4各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基和雜芳基;條件是R3或R4中僅有一個(gè)可以是C1-6烷基、芳基或雜芳基;R5和R6各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基和雜芳基;條件是R5或R6中僅有一個(gè)可以是C1-6烷基、芳基或雜芳基;n和r是0-2的整數(shù);L選自O(shè)、S、N(R21)和H2,其中R21選自氫、C1-6烷基和芳基;R7和R8各獨(dú)立選自氫和C1-6烷基;條件是R7或R8中僅有一個(gè)可以是C1-6烷基;s是0-3的整數(shù);R9選自氫和C1-6烷基;R10和R11各獨(dú)立選自氫和C1-6烷基;條件是R10或R11中僅有一個(gè)可以是C1-6烷基;p是0-3的整數(shù);R12和R13各獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、甲;1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷基、芳基和雜芳基,其中當(dāng)R12和R13選自C1-6烷基時(shí),R12和R13可以任選稠合到Ar上;Ar選自苯基、萘基和雜芳基,其中所述苯基由至少一個(gè)和多至四個(gè)Z取代基取代并且所述萘基或雜芳基任選由1-4個(gè)Z取代基取代;Z是0-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基:鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qC(W)R17、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qNR19SO2R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17R18、-S(O)qR17、-(CH2)qSO2NR17R18和-(CH2)qNR19CWR17;其中q是0-2的整數(shù);W選自O(shè)、S和NR20;R17選自氫、C1-6烷基、雜環(huán)基,該雜環(huán)基任選由C1-4烷基取代,及C3-8環(huán)烷基,其中所述C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基任選由C1-4烷基取代,其中所述C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基及其C1-4烷基取代基也可以任選由選自以下的取代基取代:羥基、巰基、C1-4烷氧基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和雜芳基;條件是當(dāng)R17是雜環(huán)基和含有一個(gè)N原子時(shí),對于所述雜環(huán)的連接點(diǎn)是碳原子;R18、R19和R20每一個(gè)獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基,其中所述C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基任選由C1-4烷基取代,其中所述C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基及其C1-4烷基取代基也可以任選由選自以下的取代基取代:羥基、巰基、C1-4烷氧基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和雜芳基;當(dāng)R17和R18是由羥基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基任選取代的C1-6烷基,并且存在于同一取代基上時(shí),R17和R18可以任選一起形成5-到8-元環(huán);另外,如果R17或R18是任選由羥基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-6烷基時(shí),R17和R18可以任選稠合到Ar上;條件是當(dāng)r、s和p是0,n是0或1,L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氫,以及Ar是帶有一個(gè)Z的苯基時(shí),所述Z取代基不是4-OH。
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摘要
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本發(fā)明涉及作為阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑、拮抗劑和激動劑的式(I)化合物,該化合物用于治療阿片樣物質(zhì)受體介導(dǎo)的疾病如疼痛和腸胃疾病。
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國際公布
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WO2003/092688 英 2003.11.13
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