| 公開(公告)號(hào) | CN1230416C |
| 公開(公告)日 | 2005.12.07 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN00808705.9 |
| 申請(qǐng)日期 | 2000.04.11 |
| 專利名稱 | 藥用化合物 |
| 主分類號(hào) | C07C203/04 |
| 分類號(hào) | C07C203/04;C07C327/34;C07D209/28;C07D233/64;C07D495/04;C07C211/49;C07F9/38;C07D295/088;C07D207/16;C07D499/32;C07D473/08;C07C211/42;C07D219/10;A61K31/265 |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 1999.4.13 IT MI99A000753 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 尼科克斯公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | P·德索爾達(dá)托 |
| 地址 | 法國(guó)巴黎 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2000-04-11 PCT/EP2000/003234 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2001.12.10 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 關(guān)立新;譚明勝 |
| 國(guó)省代碼 | 法國(guó);FR |
| 主權(quán)項(xiàng) | 以下通式(I)的化合物或其鹽：A-B-C-N(O)S(I)其中：s是等于2的整數(shù)；A為R-T1-，其中R是藥物基團(tuán)，具有式R-T1-Z或R-T1-OZ，其中Z是H或C1-C5烷基；T1為(CO)t或(X)t′，其中X是O、S、NR1C，R1C是H或是一個(gè)有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或是一個(gè)自由價(jià)，t和t′是等于0或1的整數(shù)，條件是，當(dāng)t′＝0時(shí)，t＝1；當(dāng)t′＝1時(shí)，t＝0；式R-T1-Z或R-T1-OZ的藥物選自下列種類：-抗炎藥：阿司匹林、5-氨基乙酰水楊酸、卡布洛芬、雙氯酚酸鈉、雙氟尼酸、依托度酸、氟芬那酸、氟胺煙酸，氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、普勞昔康、洛索丙普、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、5-氨基水楊酸、萘普生、尼氟滅酸、奧沙拉嗪、炎痛喜康、雙水楊酸酯、舒林酸、噻吩甲酰布洛芬、替諾西康、苯噻丙酸、鄰甲氯滅酸、托耳米丁、苯酰吡酸鈉；-止痛藥：對(duì)乙酰氨基酚、丁丙諾啡、環(huán)丁羥嗎喃、辣椒辣素、二氫可待因、乙基嗎啡、丁香酚、消痛定、嗎啡、環(huán)丁羥氫嗎啡、鎮(zhèn)痛新、曲馬多；-支氣管擴(kuò)張藥和對(duì)膽堿能系統(tǒng)有活性的藥物：舒喘靈、脲喘寧、克喘素、白屈菜堿、羥乙茶堿、酚丙喘寧、異丙喘寧、吡布特羅、沙美特羅；-祛痰劑/粘液溶解劑：氨溴醇、溴己新、愈創(chuàng)木酚；-抗哮喘/抗過敏及抗組胺藥：西替立嗪、左卡巴司汀、丁苯哌丁醇；-ACE-抑制劑：卡托普利、依那普利、賴諾普利、氯沙坦、雷米普利；-β-阻斷劑：心得舒、阿替洛爾、氯甲苯心安、柳胺芐心定、三甲苯心安、美多洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾；-抗血栓形成和血管活性藥物：醋托啡烷、阿伐托班、氯匹格雷、雙嘧達(dá)莫、依落前列素、奧扎阿爾、三氟醋柳酸；-抗糖尿病藥物：煙酰胺；-抗腫瘤藥：茴霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素；-抗?jié)兯幬铮?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113072102_103100.shtml" target="_blank">西咪替丁、奧美拉唑、泮托拉唑；-抗高血脂藥物：洛伐他丁、帕伐他丁、西伐他��；-抗生素藥：阿莫西林、氨芐青霉素、羥哌酸四環(huán)素、氨曲南、心安配能、羧芐青霉素、雙氯甲氧青霉素、亞胺培南、氯甲烯土霉素、甲烯土霉素、羥酸氧酰胺菌素、帕尼配能、舒巴克坦、利福布丁、利福酰胺、土霉素；-抗病毒藥物：阿昔洛韋、泛西洛維、丙氧烏苷、噴西洛維、利巴韋林、阿糖腺苷、疊氮胸苷；-骨吸收抑制劑：阿侖特羅酸、羥乙二磷酸、氨羥二磷酸；B＝-TB-X2-TBI-，其中TB和TBI相同或不相同；當(dāng)t＝0時(shí)，TB＝(CO)；當(dāng)t′＝0時(shí)，TB＝X；X的定義如上；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx的值為0或1；條件是，當(dāng)txx＝0時(shí)，tx＝1，當(dāng)txx＝1時(shí)，tx＝0；X的定義如上；前體B具有式-TB-X2-TBI-，其中X2是一個(gè)二價(jià)橋接基團(tuán)，TB和TBI各自被-OZ或-Z飽和，其中Z如上定義，前體B選自以下各類化合物：氨基酸，選自：L-肌肽(式CI)、青霉胺(CV)、N-乙酰青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)：羥基酸，選自：沒食子酸(DI)、阿魏酸(DII)、2，5-二羥基苯甲酸(DIII)、咖啡酸(DV)、氫化咖啡酸(DVI)、香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、丁香酸(DXI)：C是二價(jià)-TC-Y-基，其中當(dāng)tx＝0時(shí)，TC＝(CO)，當(dāng)txx＝0時(shí)，TC＝O；Y是直鏈或支鏈C1-C20亞烷基氧基；條件是，式R-T1-Z或R-T1-OZ的藥物滿足試驗(yàn)1-3中的至少一項(xiàng)；其中試驗(yàn)1(NEM)是對(duì)四組大鼠(每組10只)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)，包括對(duì)照組(2組)和處理組(2組)，對(duì)照組的一組和處理組的一組分別服用一劑量(25mg/kg，s.c)的N-乙基馬來(lái)酰亞胺(NEM)，對(duì)照組用載體處理，處理組用載體加式A＝R-T1-的藥物處理，其中自由價(jià)如上所述地被飽和，藥物的施用量是大鼠在不接受NEM時(shí)的最高耐受量，即，可對(duì)動(dòng)物施用的無(wú)明顯毒性(即達(dá)到癥狀可觀察的程度)的最高劑量；當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的一組鼠顯示出胃腸損傷時(shí)，或在用NEM+載體+藥物處理的組中觀察到的胃腸道損傷大于用載體處理的組、用載體+藥物處理的組或用載體+NME處理的組時(shí)，該藥物符合試驗(yàn)1，即，該藥物可以用來(lái)制備通式(I)化合物；其中試驗(yàn)2(CIP)是一項(xiàng)體外試驗(yàn)，其中在標(biāo)準(zhǔn)條件下采集來(lái)自臍靜脈的人內(nèi)皮細(xì)胞，然后分成兩組(每組5次重復(fù))，其中一組在培養(yǎng)基內(nèi)用10-4M濃度的藥物混合物處理，另一組用載體處理；然后向兩組各加入培養(yǎng)基內(nèi)濃度為5mM的氫過氧化枯烯(CIP)；如果與用載體和CIP處理的相比，由CIP誘發(fā)的細(xì)胞凋亡(細(xì)胞損傷)沒有達(dá)到p＜0.01的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制，則該藥物符合試驗(yàn)2，即，該藥物可以用來(lái)制備通式(I)化合物；其中試驗(yàn)3(L-NAME)是一項(xiàng)對(duì)四組大鼠(每組10只)進(jìn)行的為期四周的接受飲用水的體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)照組(2組)和處理組(2組)中各一組在以上四周內(nèi)分別接受加有濃度為400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的飲用水，對(duì)照組在4周內(nèi)服用載體，處理組在4周內(nèi)服用載體+藥物，每天用載體或者載體+藥物一次，藥物的服用量是未預(yù)先用L-NAME處理過的一組鼠能耐受的最大劑量，即，不出現(xiàn)癥狀可觀察程度的明顯毒性時(shí)動(dòng)物的最大可服用量；在上述4周后，停止供水24小時(shí)，然后宰殺，在殺前1小時(shí)測(cè)量血壓，宰殺后測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)并檢查胃組織；當(dāng)用L-NAME+載體+藥物處理的大鼠組的肝損傷(由GPT的值升高確定)和/或胃和/或心血管損 |
| 摘要 | 具有通式(I)和(II)的化合物或其鹽，其中s是等于1或2的整數(shù)，優(yōu)選s＝2；A是一個(gè)藥物基團(tuán)并使化合物符合說(shuō)明書中所述的藥理學(xué)試驗(yàn)，C和C1是兩個(gè)二價(jià)基團(tuán)�；鶊F(tuán)B和B1的前體符合說(shuō)明書中所述的藥理學(xué)試驗(yàn)。A-(B)-C-N(O)s(1)∴ |
| 國(guó)際公布 | 2000-10-19 WO2000/061537 英 |
