苯妥英鈉

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苯妥英鈉

藥物類別：

神經(jīng)系統(tǒng)用藥

所屬類別：

抗癲癇藥

藥物名稱：

苯妥英鈉

英文名稱：

藥物別名：

序號	中文別名	英文別名
1	二苯乙內(nèi)酰脲	Diphenylhydantoin，Dantoin，Diphentoin
2	大侖丁	Dilantin

制劑/規(guī)格：

序號	制劑	規(guī)格
1	注射劑	O.25g(5ml)，O.1(粉)，O.25(粉)
2	片劑	O.05g，0.1g

成份/化學結(jié)構：

序號	成份	化學結(jié)構
1	Phenytoin Sodium

藥理作用：

苯妥英鈉能抑制細胞外鈉離子的被動內(nèi)流，而導致細胞膜穩(wěn)定化，升高其興奮閾值，此作用可能與其抑制了細胞膜的某些特異蛋白質(zhì)的磷酸化有關。由于細胞膜電位趨向穩(wěn)定，阻止了腦部異常電位的活動向周圍正常腦組織擴散，從而制止癲癇發(fā)作。

藥動學：

口服吸收較慢，主要經(jīng)小腸吸收，吸收率可達90％以上。成人單劑口服后Tmax為3～12小時。肌內(nèi)注射吸收不穩(wěn)定。常以結(jié)晶形式沉積于肌肉中，有刺激性。靜脈注射后k為15分鐘，但隨著苯妥英分布至體內(nèi)其他組織而下降。吸收入血的苯妥英約90％與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的。其藥物的有效血濃度為10～20μg／ml，每日口服300mg約7～10日可達穩(wěn)態(tài)濃度，血濃度超過20弘g／ml易產(chǎn)生毒性反應，出現(xiàn)眼球震顫，超過30μg／ml出現(xiàn)共濟失調(diào)。超過40μg／ml往往出現(xiàn)嚴重毒性。劑量一血藥濃度關系個體差異大，即使按千克體重給藥，病人的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相差也很懸殊，同樣由于苯妥英代謝的飽和特性，其有效的血漿半衰期隨著穩(wěn)態(tài)濃度的升高而逐漸延長，在很低血清濃度時有效半衰期平均約13小時；但如果穩(wěn)態(tài)濃度達有效范圍的頂峰，則此半衰期延長至48小時。游離的苯妥英可分布于全身，細胞外液的濃度低于細胞內(nèi)液。由于其脂溶性大，易于通過血腦屏障，口服后15分鐘腦脊液中的藥物濃度即可達高峰。藥物主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物為對羥基苯妥英，并由尿緩慢排出，很少以原形由尿排出。

適應癥：

(1)治療癲癇：是全面強直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作的首選藥物，也可用于自主神經(jīng)性發(fā)作。由于此藥有可能影響容貌和致畸性，對年輕女性最好避免使用。做為首選藥，在小兒不易發(fā)現(xiàn)其毒副反應，故不適用于新生兒和嬰兒。苯妥英鈉的優(yōu)點對全面強直陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)較好，且不影響意識，不抑制呼吸，缺點是可引起心律失常、血壓降低，因此在靜滴過程中需密切觀察心率、血壓，最好做心電監(jiān)護。
(2)治療高血壓：可用于治療輕癥高血壓，其療效與利尿藥、甲基多巴、利血平等相似。加之苯妥英鈉有升高血清高密度脂蛋白作用，對高血壓合并動脈硬化的癲癇患者尤為適用。
(3)鎮(zhèn)痛：可用于治療三叉神經(jīng)痛、枕大神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、高原性頭痛等疼痛。
(4)治療心律失常：治療量苯妥英鈉對竇房結(jié)并無影響，僅中毒量能抑制之。對浦氏纖維則能明顯抑制其自律性，提高致顫閾，抑制心房和心室的異位節(jié)律點，加速房室傳導，縮短不應期。其作用機制可能與膜穩(wěn)定作用有關�？捎糜谥委熓倚孕膭舆^速、室性和室上性早搏。
(5)治療呃逆：用于治療頑固性呃逆可獲良效。

用法用量：

(1)治療癲癇：口服一般用量每日3～8mg／kg，成人常給予0.1g，每日3～4次，一般成人日劑量很少超過600mg，兒童1～5歲，25～30mg／次，每日3次；5歲以上，50～100mg／次，每日3次。治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，開始必須使用大劑量(8～10mg／kg)，稀釋成5％溶液作靜脈緩滴，每分鐘不超過1ml，一般注射后10分鐘可使30％的病人停止發(fā)作，為迅速控制驚厥，應同時靜注地西泮，這樣可防止88％患者的癲癇持續(xù)狀態(tài)。
(2)治療高血壓：口服每次O.1g，每日3次。
(3)鎮(zhèn)痛：口服每次O.1g，每日3次。
(4)治療心律失常：口服每次O.05～O.1g，每日3次；肌注每次O.1～O.25g，每4～6小時1次；靜注每次O.25g，用注射用水20～40ml稀釋后于6～10分鐘注入，必要時每5～10分鐘再靜注O.1g，直至療效或副作用出現(xiàn)為止，但一日總量不超過O.5g。
(5)治療呃逆：先緩慢靜推O.2g，以后口服每次O.1g，每日4次。

不良反應：

1.神經(jīng)系統(tǒng) 最常見共濟失調(diào)、眼球震顫、眩暈、言語障礙等癥狀。少見的癥狀有精神障礙、智力減退、人格改變、視力模糊、周圍神經(jīng)病變。與血藥濃度有關，超過30μg／ml(個別病人低于此水平)即可出現(xiàn)上述不良反應。
2.消化系統(tǒng) 輕度惡心、嘔吐、食欲不振、上腹疼痛等。這些癥狀與藥物強堿性有關，飯后服用可防止或減輕。
3.皮膚皮疹是最常見的癥狀，以麻疹樣或痤瘡樣皮疹較多，多在用藥10～14日出現(xiàn)，停藥后可消退，屬變態(tài)反應。多毛癥發(fā)生率5％，一般出現(xiàn)于治療2～3月后，以四肢為著，軀干及面部也可出現(xiàn)，多屬不可逆的癥狀。
4.造血系統(tǒng) 最常見白細胞減少，多在用藥1～3周內(nèi)出現(xiàn)。因此在治療中應及時查血象。其他癥狀有巨細胞性貧血、粒細胞減少等，多與葉酸的代謝受影響有關。
5.結(jié)締組織牙齦增生常見于兒童及青年人，多出現(xiàn)于用藥2～3月后，9～12月最明顯，停藥3～6月可消退。在治療中服用維生素C、按摩牙齦、保持口腔清潔有一定預防作用。
6.骨骼小兒長期服用可引起軟骨病、佝僂病、骨軟化癥等。這是由于苯妥英鈉增強肝臟氧化酶的活性，加速了維生素D代謝的結(jié)果�？煞镁S生素D預防。
7.致畸癲癇母親所生子女發(fā)生畸形很難區(qū)分是由于藥物引起還是其他復雜因素包括發(fā)作本身及母親癲癇病的遺傳性危險引起。所謂“胎兒苯妥英綜合征”(包括各種顏面及肢體遠端異常、發(fā)育遲緩及精神障礙)仍有爭議。
8.其毒性反應有時可表現(xiàn)為面部或肢體抽搐，與癲癇發(fā)作不易區(qū)別，難以判斷是劑量過小，癲癇未被控制，還是過大，出現(xiàn)了毒性反應。加之本品有效濃度范圍窄，不易控制給藥劑量，故須監(jiān)測血藥濃度，以制定有效的個體給藥方案，減少其毒性反應。

相互作用：

1.與苯巴比妥苯巴比妥為強藥酶誘導劑，兩藥合用可顯著加速苯妥英的代謝，使苯妥英的血濃度降低，療效下降，毒性增強。但有人認為苯巴比妥和苯妥英鈉抗癲癇機制不同，兩者配伍用加強抗癲癇效果。對此配伍意見不一致。
2.與撲米酮苯妥英可使撲米酮向苯巴比妥轉(zhuǎn)化而增強撲米酮的療效。兩藥聯(lián)用抗癲癇效果呈協(xié)同作用，但易致淋巴結(jié)腫大、壓痛，有時甚至出現(xiàn)急性淋巴瘤。
3.與卡馬西平卡馬西平可加速苯妥英的代謝，使苯妥英的血濃度降低。同時卡馬西平的血濃度也降低。
4.與丙戊酸鈉丙戊酸鈉可加速苯妥英的代謝，而使苯妥英的血濃度降低，但兩藥合用3～4周后，苯妥英又可達到較低的有效血濃度，抗癲癇作用并不被這種降低所影響。但兩者在血液中競爭同一蛋白結(jié)合位點，故不主張合并應用。
5.與乙琥胺、三甲雙酮兩藥合用，肝毒性增高。乙琥胺、三甲雙酮均可抑制苯妥英的代謝，而使苯妥英的血濃度增高，毒性增大，易出現(xiàn)不良反應。
6.與氯硝西泮合用可互相加速代謝，使二者的血濃度降低。
7.與三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多慮平等三環(huán)類抗抑郁藥與苯妥英鈉合用，可相互增強作用。
8.與普萘洛爾合用可增強心臟抑制，尤其是靜注苯妥英鈉時，更易發(fā)生。普萘洛爾可增強苯妥英鈉的作用。
9.與地高辛等洋地黃強心苷苯妥英鈉可降低地高辛的血藥濃度和療效，可增加地高辛的房室傳導阻滯作用，引起心動過緩。地高辛可抑制苯妥英的代謝，合用可升高苯妥英的血濃度。
10.與利多卡因易引起心動過緩或停搏，宜慎用。苯妥英可加速利多卡因的代謝，而降低其作用。
11.與維生素D 苯妥英鈉可加速維生素D的代謝而降效，長期服用苯妥英鈉的患兒，因可使維生素D的代謝增強而易出現(xiàn)骨質(zhì)軟化等鈣代謝障礙。
12.與氨茶堿氨茶堿減少苯妥英鈉的吸收，血濃度下降。氨茶堿半衰期縮短，效果降低。
13.與氟烷氟烷有強烈的酶抑制作用，合用時肝毒性增強，甚至引起肝壞死。
14.與單胺氧化酶抑制劑對肝酶系的抑制，苯妥英鈉毒性作用增強。
15.與異煙肼或氯霉素或磺胺藥苯妥英鈉的游離血濃度升高，作用增強。
16.與布絡芬苯妥英鈉血濃度增高，出現(xiàn)中毒。
17.與甲硝唑苯妥英鈉代謝受阻，易致中毒。

注意事項：

1.對乙內(nèi)酰脲類中任一種藥過敏者，對本品也過敏。
2.有酶誘導作用，可對某些診斷產(chǎn)生干擾，如地塞米松試驗，甲狀腺功能試驗，使血清堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖濃度升高。
3.用藥期間需檢查血象，肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能并經(jīng)常隨訪血藥濃度，防止毒性反應；其妊娠期每月測定一次、產(chǎn)后每周測定一次血藥濃度以確定是否需要調(diào)整劑量。
4.下列情況應慎用：嗜酒，使本品的血藥濃度降低；貧血，增加嚴重感染的危險性；心血管病(尤其老人)；糖尿病，可能升高血糖；肝腎功能損害，改變本藥的代謝和排泄；甲狀腺功能異常者。
5.本品能通過胎盤，可能致畸，但有人認為癲癇發(fā)作控制不佳致畸的危險性大于用藥的危險性，應權衡利弊。凡用本品能控制發(fā)作的患者，孕期應繼續(xù)服用，并保持有效血濃度，分娩后再重新調(diào)整。產(chǎn)前一個月應補充維生素K，產(chǎn)后立即給新生兒注射維生素K減少出血危險。本品可分泌入乳汁，一般主張服用苯妥英的母親避免母乳喂養(yǎng)。
6.小兒由于分布容積與消除半衰期隨年齡而變化，因此應經(jīng)常作血藥濃度測定。新生兒或嬰兒對本品的藥動學較特殊，臨床對中毒癥狀評定有困難，一般不首先采用。學齡前兒童肝臟代謝強，需多次監(jiān)測血藥濃度以決定用藥次數(shù)和用量。
7.老年人慢性低蛋白血癥的發(fā)生率高，治療上合并用藥又較多，藥物彼此相互作用復雜，應用本品時須慎重，用量應偏低，并經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度。
8.對乙內(nèi)酰脲類藥有過敏史或阿斯綜合征、Ⅱ一Ⅲ度房室阻滯，竇房結(jié)阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者禁用。

療效評價：

許多年以來，該藥一直是全面強直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作的首選藥物，其療效肯定、價格不貴、且連續(xù)服用相對副反應小易被病人接受。另外，也可用于精神運動性發(fā)作；但對肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作療效差，可增加病人失神發(fā)作的頻率。該藥由于個體差異及飽和藥動學特點，用藥需個體化。應用達到控制發(fā)作和血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，可改用長效(控釋)制劑，一次頓服。如有條件可進行血藥濃度監(jiān)測，以指導臨床用藥。因病人需長期用藥，除要查血藥濃度外，還要定期查血常規(guī)和肝功等。

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