替加色羅

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替加色羅

藥物類別：

消化系統(tǒng)用藥

所屬類別：

胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥

藥物名稱：

替加色羅

英文名稱：

Tegaserod

藥物別名：

序號(hào)

中文別名

英文別名

制劑/規(guī)格：

序號(hào)	制劑	規(guī)格
1	片劑	2mg；6mg

成份/化學(xué)結(jié)構(gòu)：

序號(hào)

成份

化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥理作用：

藥理作用
馬來(lái)酸替加色羅是吲哚類選擇性5-HT4受體部分激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)胃腸道5-HT4受體刺激胃腸蠕動(dòng)反射和腸道分泌，并抑制內(nèi)臟的敏感性。馬來(lái)酸替加色羅與人體5-HT4受體有高親和力，但與5-HT3受體或多巴胺受體沒(méi)有明顯親和力。馬來(lái)酸替加色羅作為神經(jīng)元5-HT4受體的部分激動(dòng)劑，激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)如降血鈣素基因相關(guān)肽從感覺(jué)神經(jīng)元的進(jìn)一步釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示馬來(lái)酸替加色羅可以增強(qiáng)胃腸道基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)，糾正整個(gè)胃腸道的異常動(dòng)力，減輕結(jié)腸、直腸膨脹時(shí)內(nèi)臟的敏感性。
毒理研究
1、重復(fù)給藥毒性
比格犬經(jīng)口給予馬來(lái)酸替加色羅5、15或60mg/kg(17周時(shí)劑量增至70mg/kg)，連續(xù)52周，結(jié)果高劑量組出現(xiàn)體重減輕，舒張壓呈降低趨勢(shì)，心率稍減慢伴Q-T間期輕度延長(zhǎng)；無(wú)明顯毒性劑量為15mg/kg。
2、遺傳毒性
本品Ames實(shí)驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞體外畸變實(shí)驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞HGPRT基因突變實(shí)驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)和CD-1小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
3、生殖毒性
一般生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，雌、雄大鼠經(jīng)口給藥(雌性動(dòng)物為交配前給藥2周，受孕后繼續(xù)給藥20天，雄性動(dòng)物連續(xù)給藥9周)6、20、60mg/kg，結(jié)果顯示對(duì)雌性大鼠生育力和生殖行為無(wú)毒性劑量為6mg/kg，劑量高達(dá)60mg/kg時(shí)對(duì)雄性大鼠生育力和生殖行為無(wú)影響。致畸敏感期生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，家兔在人工受精后第6～18天經(jīng)口給藥30、60、120mg/kg，各劑量組未見(jiàn)胚胎死亡及潛在致畸作用；大鼠在交配后第6～15天，經(jīng)口給藥10、30、100mg/kg，結(jié)果顯示無(wú)母體毒性作用劑量低于10mg/kg，無(wú)胚胎毒性作用劑量低于30mg/kg。圍產(chǎn)期生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，孕鼠在交配后第15～21天，經(jīng)口給藥75、150、300mg/kg，結(jié)果顯示FO代母鼠無(wú)明顯毒性的最高劑量為150mg/kg，對(duì)F1代大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育無(wú)影響的最高劑量為150mg/kg，對(duì)F1大鼠交配行為、生育力及F2代胎仔子宮內(nèi)發(fā)育無(wú)影響的最高劑量為300mg/kg。

藥動(dòng)學(xué)：

馬來(lái)酸替加色羅口服后迅速吸收；血漿濃度大約在1小時(shí)后達(dá)高峰�？崭�?fàn)顟B(tài)下其絕對(duì)生物利用度大約為10%。食物可使馬來(lái)酸替加色羅的生物利用度降低40～65%，Cmax降低約20～40%，達(dá)峰時(shí)間延遲1～2小時(shí)。
大約98%的馬來(lái)酸替加色羅與血漿蛋白結(jié)合，主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合。靜脈給予后廣泛分布于組織中，穩(wěn)定后分布容積為368±223L。
馬來(lái)酸替加色羅有兩種主要代謝途徑。一種發(fā)生在進(jìn)入體循環(huán)前，在胃酸催化下被水解，進(jìn)而被氧化并共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生其主要代謝產(chǎn)物5-甲氧基-吲哚-3-羥基葡糖苷酸。該主要代謝產(chǎn)物與5-HT4受體幾乎無(wú)親和性。當(dāng)人胃液呈中性時(shí)，不會(huì)影響該藥的全身作用。另一代謝途徑是直接葡糖苷酸化，產(chǎn)生三種同分異構(gòu)的N-葡糖苷酸。
馬來(lái)酸替加色羅的血漿清除率為77±15L/小時(shí)�？诜蟠蠹s2/3以原形經(jīng)大便排出，另外1/3以其主要代謝物的形式通過(guò)尿液排出。
在每天服用馬來(lái)酸替加色羅2～12mg，2次/天，持續(xù)5天的情況下，馬來(lái)酸替加色羅的藥代動(dòng)力學(xué)情況與劑量成比例，并不在血漿中蓄積。
在腸易激綜合癥(IBS)患者中使用馬來(lái)酸替加色羅，其藥代動(dòng)力學(xué)情況與正常人類似，而且沒(méi)有性別差異。
特殊人群
肝功能不全者：輕到中度肝功能不全(肝硬化)患者的平均AUC和Cmax分別較健康人高43%和18%。
腎功能不全者：嚴(yán)重腎功能不全需要血液透析(肌酐清除率≤15ml/min/1.73m2)的病人使用馬來(lái)酸替加色羅，其藥代動(dòng)力學(xué)情況也沒(méi)有明顯變化。

適應(yīng)癥：

用于女性便秘型腸易激綜合征患者緩解癥狀的短期治療。

用法用量：

推薦劑量是一次6mg(3片)，一日2次，飯前口服。
肝功能不全患者
輕度肝功能不全患者使用時(shí)不需調(diào)整劑量�，F(xiàn)尚缺乏在中、重度肝病患者中使用該藥的研究資料。
腎功能不全患者
輕、中度腎功能不全患者使用時(shí)均不需調(diào)整劑量。不推薦嚴(yán)重腎功能衰竭患者應(yīng)用。

不良反應(yīng)：

本品主要不良反應(yīng)為腹瀉，國(guó)內(nèi)外臨床研究中，服用本品發(fā)生腹瀉者多為單次發(fā)作，在大多數(shù)情況下，腹瀉會(huì)發(fā)生在服用本品進(jìn)行治療第一周內(nèi)。因腹瀉而停止治療的比例約為1.6%。如患者用藥后發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，則應(yīng)立即向醫(yī)生進(jìn)行咨詢。
本品其它不良反應(yīng)包括：頭痛、腹痛、惡心嘔吐、腹脹、心絞痛、眩暈、血壓低、卵巢囊腫、背痛、哮喘、蛋白尿、流感樣癥狀、皮疹、失眠、尿頻等。
上市后不良反應(yīng)報(bào)告還包括缺血性結(jié)腸炎、腸系膜缺血、腸壞死、直腸出血、昏厥、可能oddi括約肌痙攣、膽管結(jié)石和伴轉(zhuǎn)氨酶升高的膽囊炎。這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻度尚不明確，因果關(guān)系也待證實(shí)。繼發(fā)于腹瀉的低血鉀也有報(bào)告。

相互作用：

在專門(mén)進(jìn)行的藥物間相互作用研究中，以及在馬來(lái)酸替加色羅臨床試驗(yàn)中同時(shí)使用其它藥物時(shí)均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的藥物間相互作用。
從現(xiàn)有資料看，本品與其它藥物同時(shí)使用時(shí)，兩者均不需調(diào)整劑量。

注意事項(xiàng)：

1、腹瀉或與腸易激綜合征相關(guān)的復(fù)發(fā)性腹瀉患者慎用。
2、增加胃腸道動(dòng)力可能導(dǎo)致不良影響的患者慎用。
3、輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用，如確需使用，劑量不需調(diào)整。
4、本品主要不良反應(yīng)為腹瀉，據(jù)報(bào)道，服用后發(fā)生腹瀉者多為單次發(fā)作，在治療的第一周內(nèi)可能出現(xiàn)腹瀉癥狀，以后腹瀉癥狀會(huì)隨治療而消失。但如果出現(xiàn)直腸出血，血性腹瀉，新增腹痛或腹痛加劇等癥狀，應(yīng)立即停藥并咨詢醫(yī)生接受治療。
5、在臨床和上市后使用馬來(lái)酸替加色羅中都有本品所致嚴(yán)重腹瀉的報(bào)道，且包括引起低血容量、低血壓和昏厥并發(fā)癥而需要補(bǔ)液治療。出現(xiàn)前述癥狀應(yīng)立即停藥。

療效評(píng)價(jià)：

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