醫(yī)院藥學(xué):第三十三章　抗生素的合理應(yīng)用

一、抗生素（Antibiotics)及分類

指由細(xì)菌、霉菌或其它微生物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類物質(zhì)。自1940年以來，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分類有以下幾種：

（一)β-內(nèi)酰胺類青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins)、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，β-內(nèi)酰酶抑制劑(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。

（二)氨基糖甙類包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。

（三)四環(huán)素類包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。

（四)氯霉素類包括氯霉素、甲砜霉素等。

（五)大環(huán)內(nèi)脂類臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等。

（六)作用于G⁺細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。

（七)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平等。

（八)抗真菌抗生素如灰黃霉素。

（九)抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。

（十)具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。

二、抗生素的使用原則

臨床應(yīng)用抗生素時(shí)必須考慮以下幾個(gè)基本原則：

（一)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證　凡屬可用可不用的盡量不用，而且除考慮抗生素的抗菌作用的針對性外，還必須掌握藥物的不良反應(yīng)和體內(nèi)過程與療效的關(guān)系。

（二)發(fā)熱原因不明者不宜采用抗生素除病情危重且高度懷疑為細(xì)菌感染者外，發(fā)熱原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易檢出，且使臨床表現(xiàn)不典型，影響臨床確診，延誤治療。

（三)病毒性或估計(jì)為病毒性感染的疾病不用抗生素　抗生素對各種病毒性感染并無療效，對麻疹、腮腺炎、傷風(fēng)、流感等患者給予抗生素治療是無害無益的。咽峽炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定為細(xì)菌感染者外，一般不采用抗生素。

（四)皮膚、粘膜局部盡量避免反應(yīng)應(yīng)用抗生素　因用后易發(fā)生過敏反應(yīng)且易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、桿菌肽外，其它抗生素特別是青霉素G的局部應(yīng)用盡量避免。在眼粘膜及皮膚燒傷時(shí)應(yīng)用抗生素要選擇告辭適合的時(shí)期和合適的劑量。

（五)嚴(yán)格控制預(yù)防用抗生素的范圍在下列情況下可采用預(yù)防治療：

1．風(fēng)濕熱病人，定期采用青霉素G，以消滅咽部溶血鏈球菌，防止風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。

2．^{風(fēng)濕性或先天性心臟病進(jìn)行手術(shù)前后用青霉素G或其它適當(dāng)?shù)目股�素，以防止亞急性�?xì)菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生。}

3．感染灶切除時(shí)，依治病菌的敏感性而選用適當(dāng)?shù)目股�素�?/p>

4．戰(zhàn)傷或復(fù)合外傷后，采用青霉素G或四環(huán)素族以防止氣性壞疽。

5．結(jié)腸手術(shù)前采用卡那霉素，新霉素等作腸道準(zhǔn)備。

6．嚴(yán)重?zé)齻�后，在植皮前�?yīng)用青霉素G消滅創(chuàng)面的溶血性鏈球菌感染�；虬磩�(chuàng)面細(xì)菌和藥敏結(jié)果采用適當(dāng)?shù)目股�素防�?a class="channel_keylink" href="/tcm/2009/20090113024004_78111.shtml" target="_blank">敗血癥的發(fā)生。

7．慢性支氣管炎及支氣擴(kuò)張癥患者，可在冬季預(yù)防性應(yīng)用抗生素（限于門診)。

8．顱腦術(shù)前1天應(yīng)用抗生素，可預(yù)防感染。

（六)強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性在應(yīng)用抗生素治療感染性疾病的過程中，應(yīng)充分認(rèn)識到人體防御機(jī)制的重要性，不能過分依賴抗生素的功效而忽視了人體內(nèi)在的因素，當(dāng)人體免疫球蛋白的質(zhì)量和數(shù)量不足、細(xì)胞免疫功能低下，或吞噬細(xì)胞性能與質(zhì)量不足時(shí)，抗生素治療則難以秦效。因此，在應(yīng)用抗生素的同進(jìn)應(yīng)盡最大努力使病人全身狀況得到改善；采取各種綜合措施，以提高機(jī)體低抗能力，如降低病人過高的體溫；注意飲食和休息；糾正水、電解質(zhì)和堿平衡失調(diào)；改善微循環(huán)；補(bǔ)充血容量；以及處理原發(fā)性疾病和局部病灶等。

三、合理應(yīng)用抗生素的方法

（一)合理應(yīng)用抗生素的概念合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。

正常情況下，大多數(shù)新啟用的抗生素在若干年內(nèi)都會因病原菌產(chǎn)生抗藥性而失去原有效力，而不正確的使用，更加重了耐藥細(xì)菌的急劇增長。一般來說，幾乎所有臨床醫(yī)師都基本了解抗生素在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如β-內(nèi)酰胺類的致敏性；氨基糖甙類的耳毒性；大環(huán)內(nèi)脂抗生素在臨床上應(yīng)用量大，面廣、品種多、更新快、各類藥品之間相互作用關(guān)系復(fù)雜，聯(lián)合用藥日趨增多，預(yù)防用藥日趨廣泛。因此臨床上抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及耐藥性仍然逐年增加。這些部題的發(fā)生，除抗生素本身的因素外，與藥物的有效選擇、合理應(yīng)用敢有重要關(guān)系。而合理使用抗生素需具體病人具體分析，制定出個(gè)體化治療方案。絕沒有一個(gè)固定方案可以在不同情況下套用。選擇針對性較強(qiáng)的抗生素是及進(jìn)取得抗感染療效關(guān)鍵。因此合理選用與合理用藥是合理使用抗生素的兩個(gè)關(guān)鍵性問題。

（二)抗生素的選擇參見表33-1，所列藥物僅供參考。

表33-1抗菌藥物的選擇應(yīng)用

注：表中簡寫：青（青霉素)；耐酶青霉素；增磺（增效磺胺)；慶大（慶大霉素)；林可（林可霉素)；萬古（萬古霉素)；利（利福平)；大環(huán)（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)；頭一（第一代頭孢菌素)；頭二（第二代頭孢菌素)；頭三（第三代頭孢菌素)；鏈（鏈霉素)；氨芐（氨芐青霉素)；羥氨芐（羥氨芐青霉素)；四（四環(huán)素族)；氯（氯霉素)；吡（吡哌酸)；妥布（妥布霉素)；丁胺（丁胺卡那霉素)；羥芐（羧芐青霉素)；氧哌嗪（氧哌嗪青霉素)；多粘類（多粘菌素類)；紅（紅霉素)；舒（舒巴克坦)。

1．首先要掌握不同抗生素的抗菌譜，各種抗生素都有不同的作用特點(diǎn)，因此所選的藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)。例如青霉素的抗菌譜，主要包括一些球菌和革蘭氏陽性桿菌。鏈球是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它對青霉素保持敏感，臨床應(yīng)用首選青霉素。不能用青霉素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對氨基糖甙類抗生素常不敏感，因而無效。頭孢菌素為廣譜抗生素，但一、二、三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點(diǎn)。對金黃色葡萄球菌，一代頭孢菌素作用最強(qiáng)；二代頭孢菌素次之；三代頭孢菌素較弱。但對陰性桿菌的作用則三代頭孢菌素明顯超過二代與一代頭孢菌素。因此金葡球感染不應(yīng)首先三代頭孢菌素，應(yīng)選用一代的頭孢噻吩或頭孢唑啉。

2．根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素致病菌對抗生素的敏感度不是固定不變的，一些易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌和金葡萄、綠膿桿菌、腸桿菌屬等近年對不少常用抗生素耐藥率增高。有報(bào)道北京地區(qū)金葡萄菌對紅霉素的耐藥率達(dá)60%～70%，紅霉素不能作為抗耐藥金葡菌的有效藥，只能作為備用藥物；羧芐青霉素、磺芐青霉素等抗綠桿菌作用也因細(xì)菌的敏感度下降而被酰尿類青霉素（呋芐青霉素、苯咪唑青霉素和氧哌嗪青霉素等)所取代。各種致病菌對不同抗菌藥的敏感性不同，相同菌種不同菌株對同一種抗生素的敏感性也有差異，加之抗生素的廣泛使用，使細(xì)菌耐藥性逐年有所增加，因此借助正確的藥敏結(jié)果，可以幫助臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物，增加臨床感染治療成功率。

3．根據(jù)感染疾串的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素重癥深部感染選擇菌作用強(qiáng)，血與組織濃度較高的抗生素。如早期金葡菌敗菌癥，頭孢噻吩與頭孢唑啉都有效，但病程較長者并已引起深部感染的金葡萄敗血癥，頭孢唑啉的抗感染療效明顯優(yōu)于頭孢噻吩。因?yàn)轭^孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時(shí)應(yīng)選用頭孢唑啉。酰尿類青霉素不僅具有強(qiáng)大抗鏈球菌與綠膿桿菌的作用。而具有血濃度、組織濃度較高，膜穿透力較強(qiáng)等臨床藥理特點(diǎn)，因此對鏈球菌屬、綠膿桿菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等有較好的療效。

4．根據(jù)各種藥物的吸收、分布排泄等特點(diǎn)選擇抗生素抗菌藥物在體內(nèi)存在著吸收、分布及排泄過程，某些藥物尚可在體內(nèi)代謝。

（1)吸收過程：不同的抗菌藥物的吸收程度和速率亦不相同，一般口服1～2小時(shí)，肌注后0.5～1小時(shí)藥物吸收入血，血藥濃度達(dá)高峰�？谒�吸收完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢立新、阿莫西林、利福平、強(qiáng)力霉素等，口服后一般均可吸收給藥量的80%～90%；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨芐青霉素、苯唑青霉素類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30%～40%；氨基糖甙類，頭孢菌素類的大多數(shù)品種、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B，口服后均吸收甚少，約為給藥量的0.5%～3.0%。由于各類藥物的吸收過程的差異，在治療輕、中度感染時(shí)，可選用病原菌對其敏感、口服易吸收的抗生素而對較重的感染宜采用靜脈給藥，以避免口服或肌注時(shí)多種因素對其吸收的影響。

（2)分布：進(jìn)入血液循環(huán)的抗菌藥物，呈游離狀態(tài)者，其分子小，可迅速分布至各組織和體液中，到達(dá)感染部位。不同的抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同。氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種在骨組織中可達(dá)較高濃度。在治療骨感染時(shí)可選用上述骨濃度高的抗菌藥物。前列腺組織中抗菌藥物濃度大多較低，但紅霉素、磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶、四環(huán)素、氟喹諾酮類在前列腺液和前列腺組織中可達(dá)有效濃度。腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度均低，但有些藥物對血腦屏障的穿透性好，在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異肼、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等均屬此類；苯唑青霉素、頭孢立新，紅霉素、多粘菌素、馬萬古霉素、兩性霉素B等對血腦屏障穿透性則較差。兩性霉素B用于治療真菌性腦膜炎時(shí)可輔以該藥鞘內(nèi)注射�？咕�藥全身用藥后分布至漿膜腔和關(guān)節(jié)腔中，局部藥物濃度可達(dá)血濃度的50%～100%，除個(gè)別情況，一般不需局部腔內(nèi)注藥�？咕�藥物可穿透血～胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，透過胎盤較多的抗菌藥物有氨芐青霉素、羧芐青霉素、氯霉素、呋喃妥因，青霉素G、磺胺類、四環(huán)素類，此類藥物致胎兒血清濃度與母體血清濃度之比率達(dá)50%～100%；慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素的上述比率達(dá)58%左右，頭孢菌素、氯潔霉素、多粘菌素E、苯唑青霉素等為10%～15%；紅霉素等在10%以下。妊娠期應(yīng)用氨基糖甙類抗生素時(shí)，可損及胎兒第八對顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼發(fā)育受損，因此妊娠期要避免應(yīng)用有^{損胎兒的抗菌藥物。}

（3)排泄：大多數(shù)抗菌藥物從腎臟排泄，尿藥濃度可達(dá)血藥濃度的十至數(shù)百倍，甚至更高，下尿路感染時(shí)多種抗菌藥均可應(yīng)用，但最好選擇毒性小、使用方便，價(jià)格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等。藥霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排出體外，因此膽汁濃度高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍或數(shù)十倍；氨基糖甙類和廣譜青霉素類如氨芐青霉素、氧哌青霉素等在膽汁中亦可達(dá)一定濃度；但氯霉素、多粘菌素的膽汁濃度低，故該類藥物不宜作膽系感染的首選藥物，必要時(shí)氯霉素可作為聯(lián)合用藥。病情較重的膽系感染，可選擇廣譜青霉素類與氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用，也可選擇頭孢菌素類。除口服不吸收的抗菌藥物外，大多數(shù)抗菌藥的糞濃度較尿濃度低。某些由肝膽系統(tǒng)排泄，經(jīng)肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素、利福平等在糞中排泄?jié)舛容^高，約達(dá)50～600ug/g。

（4)代謝：部分抗菌藥物可在體內(nèi)代謝，如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性；頭孢噻肟在體內(nèi)代謝生成去乙酰頭孢噻肟與藥物原形共同存在于體內(nèi)，去乙酰頭孢噻肟亦具抗菌活性，但較原藥低。

四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用與配伍

聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。不同種類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)為協(xié)同、累加、無關(guān)、拮抗四種效果。按其作用性質(zhì)可分為四類：①繁殖期殺菌劑：有β-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；③速效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；④慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產(chǎn)生迥然不同的效果。

（一)抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。據(jù)報(bào)道兩種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)約25%發(fā)生協(xié)同作用；60%～70%為無關(guān)或累加作用（大多數(shù)為無關(guān)作用)；而發(fā)生拮抗作用者僅占5%～10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后獲協(xié)同作用的機(jī)會增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合可產(chǎn)生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯(lián)合一般產(chǎn)生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用呈無關(guān)作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。

（二)聯(lián)合用藥適應(yīng)證臨床沒有明確指征不宜聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不合理的聯(lián)用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性機(jī)會。因此要嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應(yīng)用抗生素的參考指征：

1．混合感染。

2．嚴(yán)重感染。

3．感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。

4．抑制水解酶的菌種感染。

5．為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使用抗生素類藥物者，而該類細(xì)菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌。

（三)常見病原菌的聯(lián)合用藥在病原菌及敏情況不明時(shí)，可根據(jù)臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后，再根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素。

1．葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產(chǎn)生青霉素，對青霉素G氨基芐青霉素及四環(huán)素高度耐藥。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對慶大霉素、氯霉素、強(qiáng)力霉素等耐藥率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴(yán)重感染時(shí)，聯(lián)合用藥以殺菌藥物為優(yōu)，如①慶大霉素加耐青霉素的青霉素；②慶大霉素加紅霉素或氯霉素；③頭孢噻吩或萬古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素，如①紅霉素加氯霉素；②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；⑤先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。

2．腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐菌株多。大多數(shù)大腸桿菌對鏈霉素、四環(huán)素耐藥但對氯霉素、復(fù)方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優(yōu)點(diǎn)，但因耐藥菌株多，所以常需聯(lián)合用藥，如①氨基糖甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等)，β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合可能出現(xiàn)抗作用要注意。

3．綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染，且耐藥現(xiàn)象越來越重，多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。

4．變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。

5．傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現(xiàn)耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

6．鏈球菌感染青霉素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯(lián)用而加強(qiáng)，如草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類抗生素)效果很好。

（四)抗菌藥的配伍在某些情況下，醫(yī)師只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效學(xué)中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時(shí)間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產(chǎn)生的加速分解。所以青霉素類應(yīng)用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等)或堿性藥物（如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等)配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時(shí)內(nèi)滴完。這樣不但使之在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性增強(qiáng)，神經(jīng)肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯(lián)用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；其與其它藥物聯(lián)用如與強(qiáng)效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效（表33-2)。因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍時(shí)，應(yīng)全面考慮這些副作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。

表33-2常用抗菌藥物與輸液的配伍表（湯光)

*每500ml葡萄糖液中預(yù)加5%碳酸鈉液0.25ml或維生素C注射液20ml(2g)，使pH成為5.7～6.7，可減少分解，配液后立即使用。

*遇有混濁或沉淀，可添加5%碳酸氫鈉注射液0.5～1ml，即可溶解，立即使用（其他頭孢類藥物也可按此法處理)。

符號說明：=（任何濃度)

↓（混濁或沉淀，不可配伍)

▽（降解，不可配伍)

○（穩(wěn)定，可配伍)

□（尚穩(wěn)定，必須立即使用)

︾（可配伍，若產(chǎn)生沉淀可調(diào)節(jié)pH使溶解，無礙使用)

^{五、確立最佳給藥方案}

掌握影響抗生素療效的各種因素。成功的抗生素治療，不僅取決于對抗菌譜的了解，而且還取決于抗生素在感染部位應(yīng)該能夠達(dá)到的抑菌或殺菌濃度。為此必須了解抗生素的藥代動力學(xué)特點(diǎn)和規(guī)律，從而建立最佳給藥方案，掌握影響抗生素療效的各種因素。如果劑量太小，給藥時(shí)間間隔過長，療程太短，給藥途徑不當(dāng)，均可造成抗生素治療的失敗。為了確�？股�素的療效，不僅應(yīng)該給予足夠的藥物總量，而且要掌握適當(dāng)?shù)亟o藥時(shí)間間隔和選用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。例如中效磺胺，應(yīng)照其T1/2間隔一日給藥2次，過少不能維持其作用。而繁殖期殺菌性藥物（如青霉素、頭孢菌素)，則要求快速進(jìn)入體內(nèi)在短期內(nèi)達(dá)到較高血濃度，以發(fā)揮殺菌作用。如膽囊炎病人采用氨芐青霉素口服，雖可吸收，但在囊壁和膽汁中濃度很低，改為靜注其濃度可隨用量增加而增高。腦膜炎病人須用易透過血腦屏障的藥物以使其在腦組織中達(dá)到有效的藥物濃度�？股�素治療中要盡量排除各種治療障礙（如膿腫引流不暢、泌尿道或呼吸阻塞等)，還要注意病人的肝腎功能。大多數(shù)抗生素主要由腎臟排泄，當(dāng)腎功不良時(shí)易發(fā)生蓄積中毒，應(yīng)注意調(diào)整劑量和給藥間隔時(shí)間。必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。某些抗生素在肝臟中代謝滅活，漢肝功不良時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量或避免使用。關(guān)于抗生素的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)，許多專家提出有別于傳統(tǒng)的方式方法，如青霉素半衰期T1/2為0.65～0.7h，用藥后3～4h約90%已排泄，6h血藥濃度已低于MIC（最低抑菌濃度)，因此有專家強(qiáng)調(diào)，青霉素給藥時(shí)間應(yīng)為是歇性的，將每日一次注藥改為2～3次分輸。傳統(tǒng)的給藥法大部分時(shí)間血藥濃度低于MIC，增加了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)機(jī)，如術(shù)前預(yù)防用藥應(yīng)改在圍手術(shù)期而不是術(shù)后。病原菌產(chǎn)生耐藥性使藥物失效一直是抗菌治療中的大問題。有目的的選擇抗菌藥避免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達(dá)到MIC水平及減少外用等，都是避免耐藥菌產(chǎn)生的重要方面。

六、抗生素的不良反應(yīng)

心與用藥目的無關(guān)的由藥物引起的機(jī)體反應(yīng)稱為不良反應(yīng)。其包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌，致突變作用等。副作用屬藥物固有反應(yīng)，正常量出現(xiàn)較輕微。毒性反應(yīng)指藥物引起的生理化機(jī)能異常和結(jié)構(gòu)的病理變化，嚴(yán)重程度隨劑量增加或療程延長而增加�？股�素的毒性反應(yīng)臨床較多見，如及時(shí)停藥可緩解和恢復(fù)，但亦可造成嚴(yán)重后果。主要有以下幾方面：①神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；氨基糖甙類損害第八對腦神經(jīng)，引起耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G或半合成青霉素或引起神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制甚至呼吸驟停。氯霉素、環(huán)絲氨酸引起精神病反應(yīng)等。②造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)；氯霉素可引起再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素、鏈霉素、新生霉素等有時(shí)可引起粒細(xì)胞缺乏癥。訂大霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白細(xì)胞減少，頭孢菌素類偶致紅細(xì)胞或白細(xì)胞，血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增加。③肝、腎毒性反應(yīng)：妥布霉素偶可致轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)頭孢菌素類大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶、鹼性磷酸脂酶Ⅰ和Ⅱ、多粘菌素類、氨基甙類及磺胺藥可引起腎小管損害。④胃腸道反應(yīng)：口服抗生素后可引起胃部不適，如惡心、嘔吐、上腹飽脹及食欲減退等。四環(huán)素類中尤以金霉素、強(qiáng)力霉素、二甲四環(huán)素顯著。大環(huán)內(nèi)脂類中以紅霉素類最重，麥迪霉素、螺旋霉素較輕。四環(huán)素類和利福平偶可致胃潰瘍。⑤抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏；也可引起二重感染，如偽膜性腸炎、急性出血腸炎、念珠菌感染等。林可霉素和氯林可霉素引起的偽膜性腸炎最多見，其次是先鋒霉素Ⅳ和Ⅴ。急性出血性腸炎主要由半合成青霉素引起，以氨芐青霉素引起的機(jī)會最多。另外，長期口服大劑量新霉素和應(yīng)用卡那霉素引起腸粘膜退行性變，導(dǎo)致吸收不良綜合癥，使嬰兒腹瀉和長期體重不增，應(yīng)預(yù)重視。少數(shù)人用抗生素后引起肛門瘙癢及肛周糜爛，停藥后癥狀可消失�？股�素的過敏反應(yīng)一般分為過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和變態(tài)反應(yīng)性心肌損害等。后遺效應(yīng)是指停藥后的后遺生物效應(yīng)，如鏈毒素引起的永久性耳聾。許多化療藥可引起“三致”作用。利福平的致畸率為4.3%，氯霉素、灰黃霉素和某些抗腫瘤抗生素有致突變和致癌作用等。

七、某些疾病時(shí)抗生素的應(yīng)用

（一)抗生素的局部用藥和預(yù)防用藥

1．五官科的局部用藥

（1)眼科感染：抗生素局部應(yīng)用僅限于眼結(jié)膜炎、眼瞼炎或角膜炎等，常用抗生素有：①磺胺乙酰：10%～30%滴眼液或6%的眼膏，因其可迅速透入粘膜和角膜上皮，治療結(jié)膜炎、角膜炎、瞼緣炎和沙眼效果較好，極少出現(xiàn)斷發(fā)細(xì)菌感染。②氯霉素：常用0.5%～1%滴眼劑或眼膏，對上述疾病效果也很好。四環(huán)素、金霉素0.5%的滴眼劑與眼膏也較常用。③氨基甙類抗生素：常用的有0.3%慶大霉素、0.3%卡那霉素、0.5%新霉素滴眼劑和眼膏。新霉素還可與多粘霉素B或桿菌肽聯(lián)合配成眼藥，用于治療革蘭氏陰性和陽性菌的結(jié)膜炎與角膜炎。革蘭氏陽性菌感染還可單用桿菌肽眼膏（每克500～1000單位)或0.5%紅霉素眼膏每日涂于眼瞼內(nèi)。④利福平：其滴眼劑和用藥膜對急性、亞急性結(jié)膜炎、沙眼、急性瞼腺炎和瞼窩組織炎的治療效果也較好。

（2)耳鼻喉科感染：臨床常見的感染疾病有外耳炎、中耳炎、鼻竇炎常需配合鼻竇穿刺術(shù)沖洗后滴入抗生素。①慶大霉素：0.3%滴耳劑用于治療外耳感染，中耳炎時(shí)可與1%氫化可的松醋酸鹽一起制成滴耳劑。②多粘菌制成0.1%～1%滴耳液治療耳部感染，也可用于鼻竇炎的治療。

2．皮膚粘膜局部用藥

（1)甲磺滅膿：5%～10%溶液濕敷或軟膏于燒傷創(chuàng)面感染處，防治綠膿桿菌時(shí)，其可與磺胺嘧啶銀、洗必泰（按10：5：1)配成外用粉劑。1%～2%磺胺嘧啶銀軟膏單用治療1～2度燒傷。

（2)新霉素：0.5%水溶液或軟膏治療金葡萄皮膚感染。

（3)其它用于皮膚感染的還有5%氯霉素丙二醇溶液或粉劑、2%～5%褐霉素軟膏、0.5%～1%紅霉素軟膏、0.5%～1%多粘菌素B溶液、乳劑等。克林霉素10mg/ml溶液治療皮膚或潰瘍面感染（痤瘡和褥瘡)效果也較好。

3．支氣管、肺部感染對支氣管、肺部感染、抗生素藥物氣霧吸入是一種較理想的給藥方法�？股�素在2～5ml生理鹽水中的濃度；慶大霉素為40～12mg，卡那霉素為250～500mg，新霉素為50～400mg，氯霉素為100～400mg，多粘菌素B為10～50萬單位，二性霉素為5～10mg等。治療中有時(shí)適當(dāng)聯(lián)合用藥可提高療效，在服不良反應(yīng)。如多粘菌素B霧氣液中加入麻黃素可以預(yù)防多粘菌素引起的支氣管痙攣。為避免抗生素與痰液中的DNA結(jié)合而滅活，可在氣霧劑中加入蛋白分解酶。

4．化膿性腦膜炎一般采用靜注大劑量的青霉素或易于透入腦脊液的抗生素，如氯霉素、頭孢三嗪等，可獲滿意的效果。在特殊情況下，如腸道革蘭氏陰性桿菌及耐藥金葡菌腦膜炎可采用氨基糖甙類、多粘菌素B鞘內(nèi)注入。

5．多科性預(yù)防用抗生素

（1)基本原則是：

1)清潔無污染或污染較輕的傷口，估計(jì)傷口感染率低于5%者，不必使用抗生素預(yù)防；如因機(jī)體免疫功能低下或細(xì)胞缺乏者，可根據(jù)情況選用合適的抗生素。

2)如手術(shù)時(shí)間過長或手術(shù)后常具高發(fā)感染的手術(shù)，如結(jié)腸手術(shù)或易發(fā)生嚴(yán)重感染的整復(fù)手術(shù)。

3)選用抗生素應(yīng)毒性小、無過敏反應(yīng)，對病原菌針對性強(qiáng)。

4)要有恰當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)期，一般于麻醉開始或手術(shù)早期靜注或肌注；給藥次數(shù)與時(shí)限，一般認(rèn)為染菌4小時(shí)內(nèi)是預(yù)防的有效期，只需一劑即可奏quanxiangyun.cn/job/效。術(shù)后預(yù)防性用藥是不必要的甚至是有害的。

（2)心臟手術(shù)：抗生素普遍用于開胸手術(shù)，病原菌可能為金葡菌、表葡菌、革蘭氏陰性腸道桿菌。可采用鄰氯青霉素2g及慶大霉素1.5mg/kg分別靜注，青霉素過敏者，成人可用萬古霉素7.5mg/kg靜注，也可用頭孢噻吩2g靜注或肌注。

（3)動脈修復(fù)術(shù)：接受抗生素預(yù)防治療方法同心臟外科手術(shù)。

（4)骨科矯形手術(shù)：抗葡萄球菌抗生素能減少全髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)感染，降低髖部骨折或骨板固定術(shù)的創(chuàng)口感染發(fā)生率，推薦用藥同心臟外科手術(shù)。

（5)胃、十二指腸手術(shù)：病原菌多為需氧革蘭氏陰性桿菌、糞鏈球菌、厭氧菌，可術(shù)前肌注或靜注頭孢菌素，如頭孢西丁1g，羥氨芐青霉素或氨芐青霉素1g。

（6)結(jié)腸直腸手術(shù)：致病菌同上，術(shù)前2小時(shí)用甲硝唑1g直腸給予，并加用慶大霉素1.5mg/kg靜注。急癥情況下可用慶大霉素1.5mg/kg靜注聯(lián)用以甲硝唑500ml靜注或克林霉素600mg靜注，效果佳，如配以灌腸、瀉藥等機(jī)械性腸道準(zhǔn)備效果更佳。

（7)膽道手術(shù)：僅用于有感染危險(xiǎn)因素的病人，如老年人，急性膽囊炎、梗阻性黃疸或膽總管結(jié)石患者。病原菌與抗生素用法同胃、十二指腸手術(shù)。

（8)婦產(chǎn)科手術(shù)：為預(yù)防經(jīng)陰道子宮切除術(shù)的術(shù)后感染，可用硝唑1g直腸給藥。重危產(chǎn)婦伴胎膜早破的剖腹產(chǎn)術(shù)，可采用頭孢西丁1g靜注或加甲硝唑500ml靜注，可降低敗血癥并發(fā)癥的發(fā)生率。首次給藥應(yīng)在結(jié)扎臍帶之后，以免影響嬰兒。

（9)泌尿科手術(shù)：尿細(xì)胞培養(yǎng)陽性者，術(shù)前按藥敏結(jié)果選擇抗生素進(jìn)行預(yù)防。藥敏試驗(yàn)不明時(shí)，可用慶大霉素2mg/kg靜注或肌注。

6．非外科疾病的抗生素預(yù)防

（1)預(yù)防風(fēng)濕熱的復(fù)發(fā)：常用青霉素V250mg口服，每日2次，療程持續(xù)數(shù)年。

（2)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：對患有某些心臟病的病人進(jìn)行口腔手術(shù)、尿路手術(shù)后易發(fā)生菌血癥可導(dǎo)致細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。在拔牙或扁桃體切除術(shù)后30分鐘肌注或靜注氨芐青霉素1g，8～12小時(shí)后再給1g，共2～4次。青霉素過敏者可改用萬古霉素1g于術(shù)前0.5～1小時(shí)靜滴后再口服紅霉素0.5g，每小時(shí)1次，共8次。尿路手術(shù)時(shí)，除用青霉素或氨芐青霉素外，可加慶大霉素。

7．其它情況下抗菌藥的應(yīng)用對特定細(xì)菌的預(yù)防，如青霉素預(yù)防鏈球蓖A群、淋病、梅毒的接觸者。氨芐青霉素預(yù)防流感嗜血桿菌或肺炎球菌反復(fù)發(fā)作的中耳炎。利福平口服600mg連續(xù)2日預(yù)防腦膜炎球菌引起的腦膜炎及帶菌者，也可用二甲胺四環(huán)素或磺胺嘧啶預(yù)防。接觸布氏桿菌、鼠疫桿菌的實(shí)驗(yàn)室工作者可用四環(huán)素、鏈霉素、磺胺類預(yù)防。旅游腹瀉可選用黃連素、強(qiáng)力霉素或環(huán)丙氟哌酸預(yù)防。預(yù)防新生稱眼病可選用四環(huán)素、紅霉素眼藥水或1%硝酸銀滴眼。

（二)尿路感染中抗菌藥的合理應(yīng)用

1．膀胱炎首次發(fā)生膀胱炎，常給予單劑療法，即僅服一次大劑量的抗菌藥，如復(fù)方新諾明6片頓服；氨芐青霉素3g頓服；也可試用氟哌酸1.2g頓服。

2．腎盂腎炎輕度發(fā)熱及腰痛的腎盂腎炎或單劑治療失眠失敗的尿路感染，應(yīng)采用口服抗菌藥2周，常用藥有復(fù)方新諾明2片，每日2次、氟哌酸0.4g，每日2次，氨芐青霉素0.5g，每日4次。兩周后尿菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)90%左右。如尿菌仍陽性應(yīng)根據(jù)藥敏改用相應(yīng)的藥物4周。服用碳酸氫鈉（1g，每日3次)可堿化尿液，對氨基糖甙類、紅霉素類及磺胺類抗菌藥的療效有增強(qiáng)作用，但會降低四環(huán)素族，呋喃嘧啶的療效應(yīng)予注意。對少數(shù)癥狀較重伴有全身感染中毒的病例，可采用慶大霉素每6h肌注一次，首次劑量1.5mg/kg，以后1mg/kg。復(fù)雜性腎盂腎炎的致病菌常有耐藥性，治療上有時(shí)很困難，可按藥敏試用下列抗生素，如乙基西梭霉素2mg/kg，12小時(shí)靜注1次；頭孢去甲羧肟2g，每24小時(shí)靜注1次；噻肟單酰胺菌類2g，每8小時(shí)靜注1次，如有發(fā)生革蘭氏陰笥桿菌敗血癥跡象時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗生素靜注治療，仍持續(xù)發(fā)熱者，要考慮有無并發(fā)癥，如腎盂積膿、腎周膿腫等。

3．再發(fā)的尿路感染再發(fā)尿路感染，應(yīng)做尿路X線檢查，必要時(shí)要作泌尿外科檢查，以確定有無尿路不暢等易感因素。

（1)重新感染：再發(fā)尿路感染中85%是重新感染，治療方法如前述。

（2)復(fù)發(fā)：常見于腎盂腎炎，特別是復(fù)雜性者更易復(fù)發(fā)。糾正引起尿流不暢等易感因素，是治療的根本。其致病菌多為變形桿菌，糞鏈球菌或綠膿桿菌等。對這些病人應(yīng)按藥敏選用抗菌藥物治療，一般為6周。對個(gè)別因腎血流量差，病灶內(nèi)藥物濃度不足者，可用較大劑量的殺菌抗生素治療，如先鋒霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素等治療6周。如仍有菌尿存在則采用長程低劑量療法。即采用復(fù)方新諾明半片或甲氧芐氨嘧啶50mg或呋喃嘧啶50mg每晚臨睡前排尿后服用，服用1年或更長些時(shí)間。反復(fù)發(fā)作的尿感病人應(yīng)多飲水和定時(shí)排尿，這是配合抗菌藥物治療的重要措施之一。

（三)腎功能減退時(shí)抗生素的合理應(yīng)用慢性腎功不全（CRF)時(shí)較易伴發(fā)感染，而感染又加重了CRF的惡化程度。故臨床上合理應(yīng)用抗生素治療并發(fā)的嚴(yán)重感染，是防止腎功損傷和延緩CRF惡化的重要問題。在選用抗生素時(shí)主要針對引起感染的可能菌屬，最好做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，然后根據(jù)抗生素的主要代謝過程、排泄途徑和毒性大小、尤其是腎毒性及腎功減退的程度等綜合考慮治療措施和治療方案。在CRF合并嚴(yán)重革蘭氏陰性細(xì)菌感染時(shí)，不管腎功如何，均應(yīng)給予首次沖擊量或飽和量的氨基糖甙類抗生素，如慶大霉素或妥布霉素首次劑量1.5～2.0mg/kg，卡那霉素或丁胺卡那霉素7.5～10mg/kg，嗣后改維持劑量時(shí)亦應(yīng)使用藥濃度高于有效抑菌水平。若Ccr值減退，則在沖擊量后減小劑量維持治療。CRF患者因清除能力下降而需減少抗生素的劑量。減少劑量主要由抗生素在體內(nèi)蓄積是否對病人腎功能產(chǎn)生危害而定，如治療指數(shù)（藥物中毒濃度與治療濃度之比率)的高低，氯霉素、紅霉素及其它大環(huán)內(nèi)脂類抗生素（如麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等)及青霉素G等藥物的治療指數(shù)均較高，使用常規(guī)劑量一般不會加重腎功損害。氨基糖甙類抗生素如鏈霉素、新霉素、巴龍霉素、卡那霉素、妥布霉素、里杜霉素、慶大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素等藥物治療指數(shù)均較低，一旦腎組織中藥物蓄積易導(dǎo)致腎中毒，故即使輕度腎功障礙者，也必須減少劑量。氯霉素在CRF時(shí)，T_1/2稍有延長，其降解產(chǎn)物葡萄糖醛酸衍生物在體內(nèi)蓄積，雖無抗菌活性，但對骨髓有抑制作用，仍宜慎用。氯霉素可被HD（血液透析)清除而不被PD（腹膜透析)清除；故在HD后宜加用一次劑量。而紅霉素類抗生素不受HD/PD的影響，故劑量不必改變。β-內(nèi)酰胺類（如苯氧甲基青霉素、氨芐青霉素、芐青霉素、羥氨芐青霉素、氟氯青霉素、羧芐青霉素、甲氧苯青霉素、羥噻吩青霉素等)以及第一代頭孢菌素對青霉素酶穩(wěn)定。但仍可被革蘭氏陰性細(xì)菌的β-內(nèi)酰酶破壞。第二代頭孢菌不經(jīng)對多數(shù)β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定，如頭孢羥唑、頭孢呋肟等均有明顯腎毒性，應(yīng)避免使用。第三代頭孢菌素對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌有高度敏感性，如頭孢氨噻肟、頭孢去甲噻肟、頭孢氨噻肟唑及頭孢三嗪噻肟等均無腎毒性，可以正常用藥，但仍應(yīng)觀察緊功。上述頭孢類因可被HD清除，因此透析后宜加用半量或全量一次。三代頭孢菌素的林可霉素及氯林可霉素等在CRF病人時(shí)，T_1/2均有一定延長，血濃度增高，但因腎毒性較小，故僅需減量1/4～1/3。羧芐青霉素宜慎用。四環(huán)素類（金霉素、強(qiáng)力霉素、二甲烯四環(huán)素、呱哌四環(huán)素、土霉素、甲烯土霉素及四環(huán)素等)及多肽類抗生素（多粘菌素，桿菌肽、萬古霉素等)在CRF病人時(shí)T_1/2顯著延長，故不宜應(yīng)用。

CRF患者深部霉素感染的處理：兩性霉素B腎霉性大，僅用于PD伴霉菌性腹膜炎時(shí)，小劑量0.5mg/L腹腔內(nèi)注射，每晚1mg加NS2～3ml注入透析管內(nèi)封和，療程1～2周。酮康唑在CRF時(shí)不影響其排泄，故可按常規(guī)用藥0.2～0.4g/d口服，療程1～6周。

（四)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的抗生素治療中樞神經(jīng)感染抗生素治療，應(yīng)選擇易透過血腦屏障，在腦組織中、腦脊液中含量高的藥物，常用抗生素在腦脊液中的分布見表33-3。

表33-3不同抗生素在腦膜炎時(shí)腦脊液中分布（血中濃度為100%)

1．腦膜炎雙球菌性腦膜炎可用磺胺類或青霉素，一般首選SD，腎功能正常用1.0g，每日三次或1.5～2.0g每日2次靜滴首次加倍。鑒于有耐磺胺類藥物的菌株，故對危重者可與青霉素鈉鹽配伍800～1200萬u/d或者氯霉素1.0～2.0g/d（兒童依體重酌減)。療程3～7日。部分病人亦采用氨芐青霉素6～8g/d靜滴。

2．胴炎雙球菌腦膜炎首選青霉素G鈉鹽800～1200萬單位靜滴，病情穩(wěn)定后改用肌注，療程宜長，需2～3周。療效如欠佳可加用氯霉素或改用頭孢菌素類如先鋒必（kephazon)。

3．金黃色葡萄球菌性腦膜腦炎用青霉素G+氯林可霉素，以甲氧芐苯青霉素較好。如有耐藥者宜用先鋒必或Celospor(CephacetrileSodium)加萬古霉素。

4．流感桿菌性腦膜炎（b型)常用氨芐青霉素6g/d或氯霉素1.5～2.0g/d（兒童慎用，老年人禁用)。

5．革蘭氏陰性桿菌腦膜腦炎多用氨基糖甙類（如慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素)+氨芐青霉素，必要時(shí)可用氯霉素、羧芐青霉素，重癥者宜用頭孢三嗪（菌必治ceftriaxone)。

6．真菌性腦膜炎以隱球菌多見，一般使用咪康唑加5-氟胞嘧啶（5-FC)，成人100～150mg/kg/d，96h口服或靜注。亦可用兩性霉素，總量2～4g，成人每日劑量0.1mg/kg開始至每日劑量達(dá)0.5～1.0mg/kg為止，同時(shí)加地塞米松5mg靜滴。亦可用酮康唑每日200～400mg+性霉素B效果也較好。

7．厭氧菌性腦膜炎首選甲硝唑，成人劑量1.8g/d，分3次口服或靜滴。氯霉素、氯可霉素及羧芐青霉素等亦有較好效果。

8．細(xì)菌性不明的腦膜炎嬰幼兒多為大腸桿菌、鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌，可采用慶大霉素加氨芐青霉素加頭孢噻肟（cefotaxime)、先鋒必等。老年人多變形為桿菌、克雷伯菌。綠膿桿菌引起，可采用氨芐青霉素或頭孢菌素類（先鋒必、菌必治)，病因不清者亦可使用大劑量青霉素G或氨芐青霉素加氯霉素治療，陰溝桿菌性化膿性腦膜炎的治療有報(bào)道采用頭孢噻肟2g靜滴，每日4次，療程8日取得較好效果。

9．病毒性腦膜炎對單純皰疹性腦膜炎用無環(huán)鳥苷、阿糖腺苷或阿糖苷（阿糖胞苷使用時(shí)應(yīng)警惕白細(xì)胞下降)，亦可加用干擾素、聚肌胞類。急性期腦水腫明顯時(shí)加用激素對緩解癥狀較好，但亞急性或慢性期的各種病毒性腦膜炎不宜使用激素，因其可促使病毒活性增加，導(dǎo)致病情加重。

10．結(jié)核性腦膜炎異煙肼每日300～500mg，重癥者600～900mg，PAS每日8～12g靜滴，鏈霉素每日0.75～1.0g肌注。異煙肼無效病例或采用利福平、乙胺丁醇等藥。

（五)新生兒感染性疾病抗生素的應(yīng)用新生兒由于各器官功能不健全，對抗生素要嚴(yán)格控制劑量，且不可隨意加大劑量，以免導(dǎo)致不良后果。附新生兒抗生素劑量（表33-4)供參考。

表33-4　新生兒期抗生素劑量

▲治療化腦時(shí)劑量加倍；*括號內(nèi)數(shù)字指每天用藥次數(shù)（1)治療化腦時(shí)日齡大于7天小于2kg者劑量可調(diào)整至50mg；（2)大于2kg可用至75kg（3)黃疸者慎用。

1．新生兒敗血癥該癥為一種急性，在抽血送培養(yǎng)后立即開始抗菌治療。在病原菌不明的情況下通常聯(lián)合應(yīng)用一種青霉素族（選用青霉素G或氨芐青霉素)及一種氨基糖甙類（選用慶大霉素或丁胺卡那霉素)抗生素作為初選藥物。這種酏伍能針對大部分新生兒敗血癥的致病菌。若有線索提示致病菌為金黃色葡萄球菌（例如其母有葡萄球菌感染，小兒皮膚有膿療)則青霉素族宜先用苯唑青霉素；若患兒有水皰或出血性皮疹并迅速潰瘍壞死，皮膚表面發(fā)黑或流綠色膿液時(shí)是綠膿桿菌敗血癥的表現(xiàn)，青霉素族宜選用羧芐青霉素或氧哌嗪青霉素、氨基糖甙類用丁胺卡那霉素或妥布霉素；皮下壞疽血培養(yǎng)多為金黃葡萄球菌，部分為大腸桿菌、綠膿桿菌，故可用苯唑青霉素及丁胺卡那霉素；母有羊水性腹膜炎或小兒有腸穿孔、腸壞死時(shí)發(fā)生厭氧菌敗血癥的機(jī)會較多，氯霉素、氯林可霉素、滅滴靈均有效。如血培養(yǎng)得到陽性結(jié)果后，應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)情況選擇敏感而安全的藥物。若原先用藥治療效果滿意者一般不必?fù)Q藥，可根據(jù)藥敏情況考慮撤去其中一處藥物。表皮葡萄球菌引起的新生兒敗血癥應(yīng)排除抽血是污染造成的假陽性結(jié)果，如經(jīng)治療無效者可改用第一代頭孢菌素治療，仍無效則可改用萬古霉素。住院過程中發(fā)生敗血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒)常已使用抗生素，這時(shí)的致病菌（常為葡萄球菌、克雷白桿菌、綠膿桿菌)往往對常用抗生素產(chǎn)生耐藥性應(yīng)及時(shí)更換。

2．新生兒化膿性腦膜炎最初選擇氯基芐青霉素及慶大霉素；綠膿桿菌腦膜炎可選羧芐青霉素或氧哌嗪青霉素及丁胺卡那霉素，亦可選用頭孢他啶（腦膜炎時(shí)其腦脊液濃度高且綠膿桿菌對其敏感)。大腸桿菌對氯霉素仍敏感，其腦脊液濃度較高但使用時(shí)劑量不能太大，早產(chǎn)兒及出生后1周內(nèi)的足月兒按25mg/kg·d算，1周后足月兒可用至75mg/kg·d。新生兒化腦易發(fā)生腦室炎，如全身用藥不滿意時(shí)，可同時(shí)通過保留導(dǎo)管于側(cè)腦室局部用藥（就根據(jù)藥敏選擇抗生素)；慶大霉素1～2mg、氨芐霉素10～25mg、氯霉素25～50mg、苯唑青霉素25～50mg。

3．新生兒肺炎聯(lián)合應(yīng)用一種青霉quanxiangyun.cn/kuaiji/素族及一種氨基糖甙類抗生素的治療方案同樣適合于新生兒肺炎，衣原體肺炎則應(yīng)選用紅霉素。

4．新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎細(xì)菌以大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷白桿菌、沙門氏菌屬較多見。治療為靜脈注射抗生素，主要配伍為廣譜青霉素及/或氨基糖甙類。

5．新生兒腹瀉及時(shí)隔離治療很重要。大腸桿菌性腸炎可用慶大霉素15mg/kg·d或卡那霉素30mg/kg·d或多粘菌素E5萬u/kg·d口服。沙門氏菌屬甙類抗生素常為首選藥物，多粘菌E、磷霉素、頭孢呋肟、頭號孢哌酮均可選用，應(yīng)視藥源及敏感性而定。奇異變形桿菌引起的新生兒腸炎，使用丁胺卡那霉素、頭孢唑啉常有效。

6．新生兒泌尿道感染一般選用氨芐青霉素及慶大霉素大都療效滿意，如果不理想除根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整藥物外，還應(yīng)注意有無泌尿道畸形存在。

7．給藥途徑和療程大部分新生兒感染性疾病開始治療宜靜脈給予抗生素，待病情好轉(zhuǎn)時(shí)可改為肌注。

（1)新生兒敗血癥的療程應(yīng)根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果、臨床療效及有無并發(fā)癥而定；①血培養(yǎng)陰性且入院后癥狀很快消失，其它化驗(yàn)亦不提示感染者，用抗生素3～5天即可；②血培養(yǎng)陰性但有臨床感染癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查提示有感染存在，抗生素治療為7～10天；③血培養(yǎng)陽性但無其它感染灶且臨床療效亦滿意者，療程10～14天；④血培養(yǎng)陽性并有其它感染灶（如肺炎、尿路感染)或臨床好轉(zhuǎn)慢者，抗生素治療不應(yīng)少于14天。

（2)化膿性腦膜炎（腦膜炎雙球菌性腦膜炎除外)抗生素治療不少于3周。使用氨基糖甙類藥物治療，療程不要超過14天，以免霉性蓄積。

（3)新生兒壞死性腸炎輕癥療程1周左右；重癥2周以上。

（4)新生兒腹瀉根據(jù)癥狀及大便培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰而決定療程，部分腹瀉患兒由于斷發(fā)暫時(shí)性乳糖酶缺乏而致吸收不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整飲食，給予不含乳糖的代乳品，若繼續(xù)使用抗生素宜使菌群紊亂而導(dǎo)致病情復(fù)雜化；還有部分患兒（主要是沙門氏菌屬感染者)癥狀消失但培養(yǎng)仍陽性，可暫�？股�素而給乳酶生等制劑隨訪觀察。

8．抗生素的劑量用藥次數(shù)抗生素劑量與用藥次數(shù)與新生兒成熟度及日齡有關(guān)。只有注意此特點(diǎn)才能使藥物達(dá)到有效血濃度。常用抗生素劑量與每日用藥次數(shù)見表30-4。新生兒感染時(shí)抗生素的治療固然重要，但還應(yīng)注意積極糾正酸堿紊亂，維持循環(huán)、呼吸功能、治療高膽紅素血癥，為抗生素的治療發(fā)揮作用打好基礎(chǔ)贏得時(shí)間，以提高療效。

（六)孕婦抗生素的應(yīng)用

1．泌尿道感染孕婦應(yīng)用抗生素最多的適應(yīng)癥是泌尿道感染，常見的導(dǎo)致菌尿的細(xì)菌有大腸桿菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌、腸球菌、腐生葡萄球菌等。有些病人可出現(xiàn)無美菌尿；有尿頻或排尿困難者可無細(xì)菌感染。有些急性尿道綜合癥患者常伴有沙眼衣原體感染（可用紅霉素治療，療程至少14天)。無論有無癥狀之菌尿，皆需根據(jù)尿培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)選用對病原體敏感的抗生素藥物治療。

2．妊娠俁并陰道感染由于母體陰道感染往往傳播胎兒，故陰道微生物培養(yǎng)極為重要，如滴蟲與白色念珠菌混合感染可用曲古霉素。僅有滴蟲感染可用滅滴靈；僅有霉菌感染可用克霉唑。孕期治療以大劑量短程陰道內(nèi)用藥為宜，如克霉唑1500mg/Tab，陰道內(nèi)放置一次（非孕婦每次僅用0.1gTab，療程7～10天)。

3．心臟病合并妊娠正常分娩不需應(yīng)用抗生素，行難產(chǎn)手術(shù)或剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)為預(yù)防感染特別是亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，有兩種抗生素預(yù)防治療方案可供選擇，①芐青霉素鉀100萬單位+慶大霉素800mg肌注，每日2～4次；②氨芐青霉素鈉1g肌注或靜滴，每日2～4次。

4．其他感染孕期應(yīng)用抗生素治療基本同非孕期。但應(yīng)盡力避免影響胎兒發(fā)育的藥物。根據(jù)藥物對胎兒的影響，將抗生素藥物分為三類：

（1)對胎兒無明顯影響者，包括青霉素和頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素中僅紅霉素堿基可用于孕期。

（2)有相對危險(xiǎn)性者，主要為氨基糖甙類，其對母體與胎兒產(chǎn)生中耳與腎臟毒性，特別是鏈霉素對第八對腦神經(jīng)的影響即使小劑量短期用藥亦可致耳聾且為不可逆性�？�那霉素亦有類似毒性。如孕婦期有嚴(yán)重感染可考慮用潔霉素或氯潔霉素。

（3)絕對禁忌者，四環(huán)素類為典型致畸原現(xiàn)已被公認(rèn)，其妨礙鈣鹽進(jìn)入軟骨和骨骼；易通過胎盤，在孕期任何階段作用于胎兒，都可導(dǎo)致胚胎發(fā)育不全及畸形。還可致妊娠脂肪肝，導(dǎo)致有些產(chǎn)婦因此死亡�；前奉愃幬锶焉锿砥诮�用，其能爭奪膽紅質(zhì)的結(jié)合部位而引起核黃疸。氯霉素除對孕婦產(chǎn)生毒性外，還可使新生兒發(fā)生所謂灰色綜合癥。磺胺甲基異惡唑與甲氧嘧啶合用有抗葉酸的作用。因此整個(gè)孕期尤其是早孕期應(yīng)避免使用。乙胺嘧啶治療弓形體病有效，但在孕期宜慎用。

孕期應(yīng)用抗生素藥物除根據(jù)病原體檢查與病情嚴(yán)重程度外，還需了解藥物在不同孕期對孕婦與胎兒所產(chǎn)生的副作用，細(xì)加選擇并注意用藥劑量、途徑及時(shí)期并密切觀察副作用（包括母體雙方的有關(guān)監(jiān)護(hù))，隨時(shí)加以調(diào)整，則療效可靠也能確保安全。