病毒與宿主細(xì)胞的相互作用中,病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制是關(guān)鍵,據(jù)此可確定病毒感染細(xì)胞的類型和細(xì)胞的最終結(jié)局。
(一)殺細(xì)胞性感染(Cytociticinfection)
病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖中,阻斷了細(xì)胞自身的合成代謝,胞漿膜功能衰退,待病毒復(fù)制成熟后,在很短的時(shí)間內(nèi),一次釋放出大量病毒,以致細(xì)胞裂解;同時(shí),又引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜的通透性增高,釋放出過多的水解酶于胞漿中,而使細(xì)胞溶解。釋放出的病毒再侵犯其他易感的宿主細(xì)胞。脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及鼻病毒等無囊膜的小RNA病毒感染屬于這一類。
(二)穩(wěn)定性感染(Steadystate infection)
有囊膜的病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖過程中,不阻礙細(xì)胞本身的代謝,也不改變?nèi)苊阁w膜的通透性,因而不會(huì)使細(xì)胞溶解死亡。它們是以“出芽”方式從感染的宿主中釋放出來,在一段時(shí)間內(nèi),逐個(gè)釋放出,只有機(jī)械性損傷和合成產(chǎn)物的毒害,可使細(xì)胞發(fā)生混濁腫脹、皺縮、出現(xiàn)輕微的細(xì)胞病變,在一段時(shí)間內(nèi)宿主細(xì)胞并不立即死亡。有時(shí)受染細(xì)胞還可增殖,病毒可傳給子代細(xì)胞,或通過直接接觸,感染鄰近的細(xì)胞。單純皰疹病毒、腦炎病毒、麻疹病毒及流感病毒等的感染都屬于這一類型。
(三)整合感染(Integratedinfection)
某些DNA病毒的全部或部分DNA以及逆轉(zhuǎn)錄病毒合成的cDNA插入宿主細(xì)胞基因中,形成前病毒(Provirus),導(dǎo)致細(xì)胞遺傳性狀的改變,稱為整合感染。整合的宿主細(xì)胞不復(fù)制期間為潛伏感染,偶爾復(fù)制出完整病毒時(shí)為復(fù)發(fā)感染。在適宜條件下細(xì)胞也可轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞,細(xì)胞膜上出現(xiàn)腫瘤抗原。HTLV-1、EBV、HPV、HBV均可造成這一類型的感染。
表22-1 引起人類惡性腫瘤的病毒
病毒 | 所致腫瘤 | 致癌復(fù)合因素 |
逆轉(zhuǎn)錄病毒 人類嗜T淋巴細(xì)胞病1型(HTLV-1) DNA病毒 EB 病毒 單純皰疹病毒Ⅲ型(HSV-2) 人乳頭瘤病毒 (HPV) 乙型肺炎病毒(HBV) | 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 Burkitts淋巴瘤 鼻咽癌 子宮頸癌(?) 皮膚癌 子宮頸癌 肝癌 | 瘧疾 飲食中亞硝胺,遺傳因素 日光 吸咽、其他病毒感染如HSV 黃曲霉毒素 酒精 |
表22-2 病毒感染細(xì)胞的類型
作用類型 | 病毒復(fù)制和釋放 | 宿主細(xì)胞的死亡 | 感染細(xì)胞膜抗原的改變 | 機(jī)體抗病毒的免疫機(jī)制 |
殺細(xì)胞 穩(wěn) 定 整 合 | 一次,大量釋放 出芽,逐個(gè)釋出 無,或幾乎無 | + +/- - | - + ± | 體液免疫為主 體液與細(xì)胞免疫 細(xì)胞免疫為主 |
病毒感染機(jī)體一方面取決于病毒的毒力或致病力,一定的數(shù)量和合適的侵入門戶;另一方面取決于機(jī)體的免疫力。毒力一般指同一病毒不同毒株所致疾病的嚴(yán)重程度。致病力是指不同病毒所致疾病的嚴(yán)重程度。因此,病毒的特性及機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)決定了病毒感染機(jī)體的類型和結(jié)局。
不出現(xiàn)臨床癥狀的感染稱為亞臨床感染或隱性感染。許多病毒性疾病流行時(shí)為此型感染,是機(jī)體獲得特異性免疫的主要來源。例如脊髓灰質(zhì)炎流行時(shí),隱性感染約占99%,但隱性感染的人仍能向周圍環(huán)境散布病毒,而傳染他人。
臨床所見的絕大多數(shù)病毒感染,如麻疹、乙型腦炎、流感、脊髓灰質(zhì)炎、水痘等都為急性感染。病毒侵入機(jī)體內(nèi),在一種組織或多種組織中增殖,并經(jīng)局部擴(kuò)散,或經(jīng)血流擴(kuò)散到全身(表22-3及表22-4)。經(jīng)2~3天以至2~3周的潛伏期后,病毒繁殖到一定水平,由于局部或組織廣泛損傷,引起臨床感染。從潛伏期起,宿主動(dòng)員了非特異性和特異性免疫力,除致死性疾病外,宿主一般能在癥狀出現(xiàn)后1~3周內(nèi),消除體內(nèi)的病毒。通常在癥狀出現(xiàn)前后的一段時(shí)間內(nèi)及病后數(shù)天到2周,從組織或分泌物中能分離出病毒。
表22-3 體內(nèi)病毒的擴(kuò)散方式(舉例)
病毒血癥 | 血漿中游離病毒吸附于白細(xì)胞中的病毒 | 乙腦、登革熱、灰質(zhì)炎、柯薩奇及乙肝病毒麻疹、單純皰疹、巨細(xì)胞、EB及痘類病毒 |
通過神經(jīng)擴(kuò)散 | 單純皰疹、帶狀皰疹及狂犬病病毒 | |
粘膜直接擴(kuò)散 | 流感、副流感、鼻病毒及腺病毒 |
表22-4 人類病毒的感染途徑
感染途徑 | 傳播方法及媒介 | 所見病毒種類 |
呼吸道感染 | 空氣飛沫、痰、唾液、皮屑 | 流感、副流感、腺病毒、鼻病毒、麻疹、水痘及腮炎等病毒 |
消化道感染 | 飲食物(糞便污染) | 脊髓灰質(zhì)炎病毒、甲肝病毒及其他腸道病毒、輪狀病毒 |
經(jīng)皮膚(蟲媒)感染 | 昆蟲叮咬、動(dòng)物咬傷、注射輸血、刺破皮膚 | 腦炎等蟲媒病毒、狂犬病病毒、皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒 |
眼及泌尿生殖道感染 | 面盆、澡盆、毛巾、分娩、尿 | 單純皰疹病毒(1與2型)、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒。 |
胎內(nèi)(垂直)與產(chǎn)道感染 | 經(jīng)胎盤或出生時(shí)經(jīng)產(chǎn)道感染 | 風(fēng)疹、巨細(xì)胞、單純皰疹(2型)等病毒 |
[注]1.在出生后,個(gè)體之間的病毒傳播,稱為:水平傳播(Horizontal transmission) 。例如通過呼吸道、消化道、經(jīng)皮膚(蟲媒)等途經(jīng)傳播。
2.通過胎盤,或于分娩時(shí)由母體傳至胎兒的傳播方式,稱為垂直傳播(Vertical transmission)。
根據(jù)病毒在體內(nèi)的傳播方式,可分為下列兩類:
1.局部感染(Localinfection )病毒僅在入侵部位的組織細(xì)胞中繁殖,擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞或直接通過細(xì)胞間橋從一個(gè)細(xì)胞進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞,病毒沒有遠(yuǎn)距離擴(kuò)散的能力,限于局部表面感染,引起局部或全身癥狀。如流感、副流感、呼吸道合病毒、腺病毒及輪狀病毒的感染。
2.全身感染(Systemicinfection)病毒從被感染的細(xì)胞釋放出細(xì)胞外,再感染鄰近細(xì)胞,并且往往通過血流傳播至全身。脊髓灰質(zhì)炎病毒從腸道侵入,先在腸道粘膜以至腸系膜淋巴結(jié)中增殖,進(jìn)入血流形成第一次病毒血癥,病毒隨血液流入全身淋巴結(jié)及脾等合適部位增殖,形成第二次病毒血癥,然后侵犯靶器官—中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
表22-5 局部感染和全身感染的比較
局部quanxiangyun.cn/wsj/感染 | 全身感染 | |
病灶 潛伏期 病毒血癥 病后免疫力持久性 免疫力來源 病毒感染舉例 | 呼吸道粘膜 較短 - 較短 局部lgA和細(xì)胞免疫 普通感冒(鼻病毒) | 全身 較長 + 較長或終身 血流抗體和細(xì)胞免疫 麻疹、脊髓灰質(zhì)炎 |
圖22-1 呼吸道病毒的表層感染(模式圖) | 圖22-2 脊髓灰質(zhì)炎病毒的全身感染(模式圖) |
持續(xù)性感染包括潛伏感染、慢性感染及慢發(fā)性感染。造成持續(xù)感染的原因有病毒本身的特性因素,如整合感染傾向、缺損干擾顆粒(DIP)形成、抗原性變異或無免疫原性;同時(shí)也與機(jī)體免疫應(yīng)答異常有關(guān),如免疫耐受、細(xì)胞免疫應(yīng)答低下,抗體功能異常、干擾素產(chǎn)生低下等。
1.潛伏感染(Latentinfection)
是指病毒的DNA或逆轉(zhuǎn)錄合成的cDNA以整合形式或環(huán)狀分子形式存在于細(xì)胞中,造成潛伏狀態(tài),無癥狀期查不到完整病毒,當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)病毒基因活化并復(fù)制完整病毒,發(fā)生一次或多次復(fù)發(fā)感染,甚至誘發(fā)惡性腫瘤。造成潛伏感染的病毒及潛伏部位見表22-6。
表22-6 潛伏性病毒感染
病毒 | 潛伏位置 | 所致疾病 |
單純皰疹病毒1型 單純皰疹病毒2型 水痘一帶狀皰疹病毒 EB病毒 巨細(xì)胞病毒 人皰疹病毒6型 乙型肝炎病毒 人乳頭瘤病毒 人免疫缺陷病毒 | 背根神經(jīng)神經(jīng)原細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(?) 淋巴細(xì)胞(可能) 肝細(xì)胞 上皮細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腦細(xì)胞 | 唇皰疹,眼和腦感染 生殖器皰疹 水痘,帶狀皰疹 傳染性單核細(xì)胞增多癥,Burkitt淋巴瘤,鼻咽癌 單核細(xì)胞增多癥,眼、腎、腦和先天性感染 幼兒急疹 急慢性肝炎,肝硬化,肝癌 疣,皮膚癌,子宮頸癌 愛滋病 |
2,慢性感染(Chronicinfection)
是指感染性病毒處于持續(xù)的增殖狀態(tài),機(jī)體長期排毒,病程長,癥狀長期遷延,往往可檢測出不正常的或不完全的免疫應(yīng)答。乙型肺炎病毒感染后10%的患者血持續(xù)存在HBsAg,血清中可檢出免疫復(fù)合物,而細(xì)胞免疫功能低下者,發(fā)展成慢性活動(dòng)性乙型肝炎。又如,四個(gè)月內(nèi)的胎兒感染風(fēng)疹病毒后,母體抗體不能清除細(xì)胞內(nèi)的風(fēng)疹病毒,受染細(xì)胞分裂速度減慢,胎兒發(fā)育不正常,出生后出現(xiàn)多種多樣的先天性缺陷或畸形,稱為“風(fēng)疹綜合征”,隨著年齡的增長,細(xì)胞免疫功能增強(qiáng),才能消除產(chǎn)生病毒的靶細(xì)胞。此外,與疣有關(guān)的乳頭瘤病毒可形成慢性感染,這是由于病毒隱藏在無血管的上皮細(xì)胞內(nèi),逃避了免疫監(jiān)視,該病毒基因也可整合到宿主細(xì)胞DNA中。
3.慢發(fā)性感染 (Slowinfection)
慢發(fā)性感染不同于慢性感染,其特點(diǎn)是潛伏期很長,通常在數(shù)月或數(shù)年,而后出現(xiàn)慢性進(jìn)行性產(chǎn)生,直至病死。引起慢發(fā)性感染的病毒、所致疾病及主要病征見表22-7。
表22-7 慢發(fā)性感染病毒及所致病征
病毒 | 所致疾病 | 主要病征 | 致病對象 |
逆轉(zhuǎn)錄病毒科 | |||
慢病毒亞科 | |||
人免疫缺陷病毒(HIV) | 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) | T1細(xì)胞數(shù)量及功能缺損 | 人 |
梅迪/維視亂病毒(Maedi/Visna virus) | 進(jìn)行性肺炎/泛白細(xì)胞腦炎 | 羊 | |
副粘病毒科 | |||
麻疹病毒 | 亞急性硬化性全腦炎(SSPE) | CNS炎細(xì)胞浸潤、膠質(zhì)細(xì)胞增生、脫髓炎 | 人 |
乳多空病毒科 | CNS灶性脫髓鞘 | 人 | |
JC病毒 | 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) | ||
未分類病毒(因子) | 羊搔癢病(Scrapie) | 羊 | |
可能為朊病毒(Virino)或蛋白侵染因子(Prion) | 庫魯。↘uru) | 大腦皮質(zhì)海綿狀變性,震顫為特征 | 人 |
亞急性早老性癡呆(Creatzfeldjakob) | 大腦皮質(zhì)海綿狀變性,進(jìn)行性癡呆為特征。 | 人 | |
水貂(Mink)腦病 | 水貂 |
本世紀(jì)以來生物學(xué)、分子生物學(xué)研究證實(shí)許多動(dòng)物和禽類中存在RNA腫瘤病毒,它們或以水平傳播方式從一個(gè)動(dòng)物傳給另一個(gè)動(dòng)物;或以垂直傳播方式傳給子代的生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。前者為外源性感染,后者為內(nèi)源性感染。70年代發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶后把RNA腫瘤病毒歸為逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)腫瘤病毒亞科(Oncovirinae)。在DNA病毒中較早了解的是乳多空病毒可引起惡性和良性腫瘤。當(dāng)多瘤病毒感染體外培養(yǎng)的細(xì)胞后,細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫細(xì)胞,這在病毒致癌機(jī)理的研究中起重要作用,此后發(fā)現(xiàn)許多DNA病毒也具有這種作用。
大多數(shù)逆轉(zhuǎn)錄病毒有一特殊的致癌基因,可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。除逆轉(zhuǎn)錄病毒外,RNA病毒無致癌作用。逆轉(zhuǎn)錄病毒首先與受體結(jié)合,進(jìn)入胞脫漿脫去衣殼,病毒單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA,并整合到宿主細(xì)胞基因組中形成前病毒;而后可處于解止?fàn)顟B(tài),前病毒持續(xù)存在;也可由宿主細(xì)胞的聚合酶轉(zhuǎn)錄出mRNA翻譯成病毒結(jié)構(gòu)成分,與病毒RNA組裝成子代病毒出芽釋放;也可能從病毒致癌基因轉(zhuǎn)錄mRNA,翻譯癌基因產(chǎn)物(如蛋白激酶),修飾并活化細(xì)胞的某些蛋白,導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化,克隆增殖,形成惡性腫瘤。病毒癌基因產(chǎn)物不參與病毒結(jié)構(gòu)的組成,但在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞表面出現(xiàn)腫瘤(T)抗原。
在研究病毒癌基因時(shí)發(fā)現(xiàn)正常的鳥、魚、哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有病毒癌基因的同源序列,分子結(jié)構(gòu)略不同,但均編碼相同功能的蛋白質(zhì),稱為細(xì)胞原癌基因。至今已查明60余種C-onc C-src C-sis C-erb ,間接造成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,這種現(xiàn)象叫做插入誘變作用 (Insertional mutagenesis)。此外,細(xì)胞生長抑制基因的缺失和突變,失去正?刂萍(xì)胞增殖的能力,也是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的因素。
癌癥是由多種因素誘發(fā)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,細(xì)胞代謝增殖速率加快,失去接觸抑制作用,分化為腫瘤細(xì)胞。除上述病毒與細(xì)胞本身的因素外,尚與宿主因素有關(guān),加遺傳性、飲食習(xí)慣、激素水平、免疫抑制、免疫缺陷等;也與外界因素有關(guān),多種誘變劑刺激可造成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,包括離子射線、化學(xué)致癌物質(zhì)。與人類癌癥有關(guān)的病毒及其可能的復(fù)合致癌因素見表22-1。
許多病毒感染細(xì)胞的結(jié)局為細(xì)胞死亡。病毒在感染細(xì)胞內(nèi)阻斷了細(xì)胞自身RNA和蛋白質(zhì)的合成,而病毒蛋白質(zhì)和病毒顆粒大量積聚,或形成包涵體(Inclusion body),而使感染細(xì)胞變形,常見細(xì)胞腫脹,細(xì)胞膜通透性改變,最后細(xì)胞本身溶酶體酶逸出,而導(dǎo)致細(xì)胞破壞。
包涵體是病毒感染細(xì)胞中獨(dú)特的形態(tài)學(xué)變化。各種病毒的包涵體形態(tài)各異,單個(gè)或多個(gè),或大或小,圓形,卵圓形或不規(guī)則形,位于核內(nèi)或胞漿內(nèi),嗜酸性或嗜堿性(表22-8、圖22-3)。熒光抗體染色和電鏡檢查證明包涵體是病毒復(fù)制合成場所。根據(jù)病毒包涵體的形態(tài)、染色性及存在部位,對某些病毒有一定的診斷價(jià)值。
表22-8 病毒包涵體的類型
存在部位 | 染色特性 | 所見病毒(舉例) |
胞核內(nèi)包涵體 | 嗜酸性 | 單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒 |
嗜鹼性 | 腺病毒 | |
胞核及胞漿內(nèi)包涵體 | 嗜酸性 | 麻疹病毒、巨細(xì)胞病毒 |
胞漿內(nèi)包涵體 | 嗜酸性 | 狂犬病病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒 |
嗜堿性 | 無 |
A、牛痘苗病毒:胞漿內(nèi)嗜酸性染色的包涵體[又稱“顧氏小體(Guarnieribody)]。
B、單純皰疹病毒:胞核內(nèi)嗜酸性染色的包涵體(屬于Cowdry氏A型包涵體)。
C、呼腸孤病毒(Reovirus):胞漿內(nèi)嗜酸性染色的包涵體,圍繞在細(xì)胞核外邊(用電子顯微鏡可看出是很多病毒體呈結(jié)晶形排聚的集團(tuán))。
D、腺病毒:胞核內(nèi)嗜堿性染色的包涵體(電鏡查看的情況同C)。
E、狂犬病病毒:胞漿內(nèi)嗜酸性染色的包涵體[又叫“內(nèi)基氏小體”(Negribody),在腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)]。
F、麻疹病毒:胞核內(nèi)和胞漿內(nèi)嗜酸性染色的包涵體(注意:感染的細(xì)胞互相融合成為“融合型細(xì)胞”,巨細(xì)胞內(nèi)有多個(gè)核,核內(nèi)和胞漿內(nèi)都有包涵體)。
麻疹病毒和副流感病毒能使感染的細(xì)胞膜發(fā)生改變,而導(dǎo)致感染細(xì)胞與鄰近未感染細(xì)胞發(fā)生融合。細(xì)胞融合(Cell fusion )的結(jié)果是形成多核巨細(xì)胞(Polykaryocyte) 合胞體(Syncytium)。這是這類病毒感染細(xì)胞的病理特征。另外,病毒感染的細(xì)胞膜上常出現(xiàn)由病毒基因編碼的新抗原,流感病毒感染細(xì)胞膜上出現(xiàn)病毒病毒血凝集和神經(jīng)氨酸酶,就使感染細(xì)胞成為靶細(xì)胞即免疫攻擊的針對細(xì)胞。
病毒感染病灶中最多見的是淋巴細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞浸潤,它是特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng),如麻疹和皰疹的皮疹、流感的粘膜炎癥和肺炎。另一類炎型反就是抗原抗體補(bǔ)體復(fù)合物引起的多形核粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤,如急性黃疸型肝炎。
免疫病理損傷無非是第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)及自身免疫所致。病毒感染偶爾會(huì)引起自身免疫,例如變態(tài)反應(yīng)性腦炎,多發(fā)性神經(jīng)炎,變態(tài)反應(yīng)性血小板減少性紫癜等。發(fā)病機(jī)制可能為:①病毒改變宿主細(xì)胞的膜抗原,②病毒抗原和宿主細(xì)胞的交叉反應(yīng),③淋巴細(xì)胞識別功能的改變,④抑制性T淋巴細(xì)胞過度減弱。
圖22-3 在感染病毒的細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)的包涵體
麻疹病毒感染能使病兒結(jié)核菌素陽性轉(zhuǎn)為陽性反應(yīng),持續(xù)1~2個(gè)月,以后逐漸恢復(fù)。近10~20年來,觀察到許多病毒感染都能引起暫時(shí)性免疫抑制,如流感、流行性腮腺炎、麻疹、風(fēng)疹、登革熱、委內(nèi)瑞拉馬腦炎、單純皰疹、巨細(xì)胞病毒感染等,急性期和恢復(fù)期病人外周血淋巴細(xì)胞對特異性抗原和促有絲分裂原(PHA、ConA)的反應(yīng)都減弱。同時(shí)對結(jié)核菌素、念珠菌素、流行性腮腺炎病quanxiangyun.cn/zhuyuan/毒抗原的皮膚試驗(yàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)陰或減弱。