免疫學和免疫學檢驗:第一節(jié)　自身免疫病概述

一、自身耐受與自身免疫

機體對某種抗原的刺激不表現(xiàn)出免疫應答的現(xiàn)象稱為免疫無應答性（unresponsiveness)。這種狀態(tài)主要由兩種原因引起：一為機體的免疫系統(tǒng)異常，例如免疫缺陷�。ㄒ姷诙�十七章)；二是特異性免疫不反應，即免疫耐受性（immunetolerance)。免疫耐受產生的機制尚未完全明了，可能與抗原的性質和劑量、www.med126.com免疫刺激的途徑和時相、以及機體的免疫狀態(tài)等多方面的因素有關（參見第七章)；所有不利于產生免疫應答的條件均可能誘導免疫耐受。免疫耐受是一種重要的生理現(xiàn)象，不論是在基礎理論研究還是臨床醫(yī)學實踐方面都具有重要的意義。例如可以用誘導免疫耐受的措施緩解變態(tài)反應、抑制器官排斥反應、治療自身免疫病等。

正常情況下，免疫系統(tǒng)對宿主自身的組織和細胞不產生免疫應答，這種現(xiàn)象稱為自身免疫耐受（autoimmunetolerance)。自身耐受是維持機體免疫和諧的重要因素，其機制與胚胎期的免疫接觸有關。根據Burnet的克隆選擇學說，在胚胎期或新生期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟時，抗原刺激不會引起免疫應答，而只會引起相應淋巴細胞克隆的永久性抑制，被抑制的細胞群稱為禁忌克隆。一般情況下，在胚胎期免疫系統(tǒng)能夠接觸到的抗原都是自身物質；另一方面，也幾乎所有的可暴露性自身抗原都在胚胎期接觸過免疫系統(tǒng)，所以出生后免疫系統(tǒng)對自身抗原表現(xiàn)為天然耐受狀態(tài)。

當某種原因使自身免疫耐受性削弱或破壞時，免疫系統(tǒng)就會對自身成分產生免疫應答，這種現(xiàn)象稱為自身免疫（autoimmunity)。微弱的自身免疫并不引起機體的病理性損傷，在許多正常人血清中可發(fā)現(xiàn)多處微量的自身抗體或致敏淋巴細胞。這種自身免疫現(xiàn)象隨著年齡遞增而愈加明顯，在70％以上的正常老年人血清中可查出自身抗體。這些低度的自身抗體能促進體內衰老殘疾細胞的清除，幫助吞噬細胞完成免疫自穩(wěn)效應，以保持機體生命環(huán)境的穩(wěn)www.med126.com定。

二、自身免疫病的概念及特征

健康個體的正常免疫調節(jié)功能會將自身耐受和自身免疫協(xié)調在一個相輔相成的合理水平上。當某種原因使自身免疫應答過分強烈時，也會導致相應的自身組織器官損傷或功能障礙，這種病理狀態(tài)就稱為自身免疫病(autoimmunedisease,AID)。

自身免疫病有以下特點：

1．患者血液中可以檢出高滴度的自身抗體和（或)與自身免疫組織成分起反應的致敏淋巴細胞。

2．患者組織器官的病理特征為免疫炎癥，并且損傷的范圍與自身抗體或致敏淋巴細胞所針對的抗原分布相對應。

3．用相同抗原在某些實驗動物中可復制出相似的疾病模型，并能通過自身抗體或相應致敏淋巴細胞使疾病在同系動物間轉移。

上述三個特點是自身免疫的三個基本特征，也是確定自身免疫病的三個基本條件。除此之外，目前所認識的自身免疫病往往還具有以下特點：

4．多數(shù)病因不明，常呈自發(fā)性或特發(fā)性，有些與病毒感染或服用某類藥物有關。

5．病程一般較長，多呈反復發(fā)作和慢性行遷延的過程，病情的嚴重程度與自身免疫應答呈平行有關系。

6．有遺傳傾向，但多非單一基因作用的結果；HLA基因在某些自身免疫病中有肯定的作用。

7．發(fā)病的性別和年齡傾向為女性多于男性，老年多于青少年。

8．多數(shù)患者血清中可查到抗核抗體。

9．易伴發(fā)于免疫缺陷病或惡性腫瘤。

三、自身免疫病的發(fā)病機制

許多自身免疫病的起始原因和發(fā)病機制尚不清楚。但不論何種原因使機體產生了針對自身抗原和抗體或致敏淋巴細胞時，就可以通過各種途徑導致免疫炎癥，使機體發(fā)生組織損傷或功能異常，表現(xiàn)相應的臨床癥狀。

1．隱蔽抗原釋放機體有些組織成分由于解剖位置的特殊性，正常情況下終生不與免疫系統(tǒng)接觸，稱為隱蔽抗原。例如眼晶狀體、葡萄膜和精子等都是隱蔽抗原。機體不能建立對這些組織的免疫耐受性。出生后由于感染或外傷等原因，隱蔽抗原釋放出來，與免疫系統(tǒng)接觸便能誘導相應的自身免疫應答，導致自身免疫病發(fā)生。例如交感性眼炎等。

2．自身組織改變一些理化因素（例如X線照射或服用某些藥物)或生物學因素（例如受病毒感染)可直接引起組織抗原變性或改變細胞代謝過程的基因表達，從而改變自身抗原的性質，誘導自身應答，導致自身免疫病。例如自身免疫性溶血性貧血和特發(fā)性血小板減少性過敏性紫癜等。

3．共同抗原誘導某些外源性抗原（例如微生物)與人體某些組織有類似的抗原結構，這些抗原進入人體后誘發(fā)的免疫應答可以針對相應的組織發(fā)生反應。例如A群β溶血性鏈球菌與人的心肌間質或腎小球基底膜有共同抗原，所以在鏈球菌感染后容易發(fā)生風濕性心臟病或腎小球腎炎。

但既然是共同抗原，為什么自身組織不引起免疫應答，而外源性抗原會引起免疫應答?這可用旁路激活途徑來解釋。在形成免疫耐受（例如自身耐受)時，T細胞形成耐受狀態(tài)的速度快，持續(xù)時間久；但B細胞產生免疫耐受慢，持續(xù)時間短；所以免疫耐受實際上經常處于T細胞耐受而B細胞敏感的不同步狀態(tài)。但對TD－Ag，單獨B細胞敏感不足以引起免疫應答。由于T細胞識別抗原的載體，而B細胞識別半抗原決定簇；所以當共同的半抗原決定簇與另一載體（如病毒或藥物)結合時，即可誘發(fā)B細胞活化，導致自身免疫耐受的破壞。

4．先天易感性遺傳因素對自身免疫病的發(fā)生也起一定的作用。例如某些帶有特殊HLA抗原的人群容易發(fā)生自身免疫病。

5．多克隆B細胞活化有許多外源性或內源性的B細胞活化劑（例如細菌脂多糖、淋巴因子、抗Ig抗體等)可以直接作用于B細胞，使多克隆B細胞活化，包括針對自身抗原的B細胞也活化，繞過了T細胞的控制而產生自身免疫應答。

6．免疫調節(jié)失常正常情況下，免疫功能處在一個調節(jié)網絡的控制之下，當調節(jié)作用失控或抑制細胞缺陷時，可以使禁忌克隆的細胞復活，重新獲得了對自身抗原的應答能力，就有可能發(fā)生自身免疫性疾病。所以在免疫缺陷病或惡性腫瘤時易伴發(fā)自身免疫病。這種理論很容易解釋，但是很難得到證實。

人類自身免疫病的研究得益于一些實驗動物，最常用的是新西蘭黑小鼠(NZB)及其與新西蘭白小鼠(NZW)雜交的子代。NZB小鼠會自發(fā)地出現(xiàn)免疫調節(jié)失常和自身免疫病，疾病的表現(xiàn)與人類的系統(tǒng)性紅斑狼瘡非常相似。另外，還可在其他小鼠、大鼠、豚鼠及家兔等實驗動物中人為地誘導制造出一些自身免疫病模型，例如實驗性變態(tài)反應性腦脊膜炎和實驗性自身免疫性甲狀腺炎等。

四、自身免疫病的分類

目前自身免疫病尚無統(tǒng)一的分類標準，可以按照不同方法來進行分類。常用的方法有兩種：①按發(fā)病部位的解剖系統(tǒng)進行分類，例如可分為結締組織病、消化系統(tǒng)病和內分泌疾病等；②按病變組織的涉及范圍進行分類，可分為器官特異性和非器官特異性兩大類（表25-1)。

表25-1 常見自身免疫病分類

一般，器官特異性自身免疫病預后較好，而非器官特異性自身免疫病病變廣泛，預后不良。這處區(qū)分并不十分嚴格，因為在血清檢查中常可出現(xiàn)兩者之間有交叉重疊現(xiàn)象，如自身免疫性狀腺炎是屬于器官特異性自身免疫病，但患者血清中除可檢出抗甲狀腺球蛋白抗體外，還可檢出抗胃粘膜抗體、抗核抗體和類風濕因子等。

1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupserythematosus，SLE)是一種累及多器官、多系統(tǒng)的炎癥性結締組織病，多發(fā)于青年女性。其臨床癥狀比較復雜，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、腎損害、心血管病變（包括心包炎、心肌炎和脈管炎)、胸膜炎、精神癥狀、胃腸癥狀、貧血等；疾病常呈漸進性，較難緩解。免疫學檢查可見IgG、IgA和IgM增高，尤以IgG顯著；血清中出現(xiàn)多種自身抗體（主要是抗核抗體系列)和免疫復合物，活動期補體水平下降。

2．類風濕性關節(jié)炎（rhumatoidarthritis，RA)一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯娜�身性結締組織炎癥，多發(fā)于青壯年，女性多于男性。本病的特征是關節(jié)及周圍組織呈對稱性、多發(fā)性損害，部分病例可有心、肺及血管受累。免疫學檢查可見血清及滑膜液中出現(xiàn)類風濕因子（rhiumatoidfactor，RF)，血清IgG、IgA和IgM水平升高。