苯二氮 類(benzodiazepines,BZD)藥物具有卓越的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠效果,以及較好的安全特性,此類藥物在世界上使用廣泛,但其濫用問題也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
一、藥理特性
BZD具有抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜和催眠等作用。
BZD的藥理特性主要來自于動物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明,該類藥物對實(shí)驗(yàn)動物具有明顯的抗沖突、抗懲罰以及抗焦慮作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介導(dǎo)的,抗焦慮作用是由皮層和邊緣系統(tǒng)介導(dǎo)的,共濟(jì)失調(diào)是BZD作用于小腦而引起的,催眠作用是通過網(wǎng)狀系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的,而遺忘效果可能是作用于海馬所致。BZD對睡眠影響的研究較多,BZD能增加總的睡眠時(shí)間,減少覺醒次數(shù),增加快動眼睡眠周期,因而長期服用BZD后,突然停藥可致睡眠障礙反跳,患者主訴夜驚、做夢增加。
常規(guī)劑量的BZD對心血管和呼吸系統(tǒng)作用甚微,所以BZD的安全性比較高。
二、藥代動力學(xué)
口服BZD胃腸吸收良好,血藥濃度達(dá)峰值的時(shí)間可從30分鐘到6~8小時(shí)不等。BZD及其活性代謝產(chǎn)物均為高脂溶性,很容易通過血、腦屏障,絕大多數(shù)血液內(nèi)的BZD與血漿蛋白結(jié)合。
BZD主要通過肝臟代謝,多數(shù)是通過生物轉(zhuǎn)化代謝。有些BZD,如勞拉西泮、奧沙西泮等主要通過與葡萄糖醛酸結(jié)合的生物轉(zhuǎn)化方式,因而有肝臟損害的患者,可考慮用這類藥物。
BZD的作用時(shí)間與脂溶性有關(guān),各種BZD的半衰期、適應(yīng)證及常用劑量如下表所示。
常用的BZD類藥物半衰期、適應(yīng)證及常用劑量
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藥 名 半衰期(小時(shí)) 適應(yīng)證 常用劑量(mg/d)
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地西泮(diazepam) 20~70 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5~30
氯氮 (chlordiazepoxide) 10~48 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5~60
氟西泮(flurazepam) 30~100 催眠 15~30
硝西泮(nitrazepam) 18~36 催眠、抗癲癇 5~15
氯硝西泮(clonazepam) 18~50 抗癲癇、抗躁狂、催眠 1~8
阿普唑侖(alprazolam) 12~15 抗焦慮、抗抑郁、催眠 0.4~4
艾司唑侖(estazolam) 10~24 抗焦慮、催眠、抗癲癇 1~12
勞拉西泮(lorazepam) 10~20 抗焦慮、抗躁狂、催眠 1~6
奧沙西泮(oxazepam) 6~24 抗焦慮、催眠 30~90
三唑侖(triazolam) 1.5~5.5 抗焦慮、催眠 0.125~0.5
咪達(dá)唑侖(midazolam) 2~5 快速催眠、誘導(dǎo)麻醉 15~30
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三、作用機(jī)制
γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一,大約30%的GABA受體位于皮層、下丘腦、邊緣系統(tǒng)如杏仁核。目前,認(rèn)為焦慮可能的發(fā)病機(jī)制是由于腦內(nèi)GABA和去甲腎上腺素異常所致。
研究表明,BZD的抗焦慮、抗抽搐、肌肉松弛等作用,主要是通過結(jié)合中樞GABAA受體而發(fā)揮作用。BZD與GABAA受體結(jié)合后,增加了氯離子通道的開放頻度,使細(xì)胞膜超極化,妨礙去極化的產(chǎn)生而起到抑制作用。
四、適應(yīng)證
1. 焦慮:為BZD的主要適應(yīng)證,特別是嚴(yán)重焦慮或伴有易激惹者,伴抑郁癥狀者亦可使用,常用阿普唑侖、地西泮等。
2. 失眠:對多種原因引起的失眠均有效。其中對入睡困難者,可選用半衰期短的藥物,如三唑侖或咪達(dá)唑侖;對早醒者,可選用硝西泮、艾司唑侖等半衰期長的藥物。
3. 驚恐發(fā)作:因BZD起效較快,可在治療初期應(yīng)用;應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)移到三環(huán)類抗抑郁藥,如米帕明;或新型抗抑郁劑,如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。BZD治療驚恐發(fā)作的使用劑量,要大于治療焦慮的劑量。
4. 癲癇:可選用硝西泮、氯硝西泮等。
5. 酒quanxiangyun.cn/wsj/精戒斷:由于酒精與BZD藥理作用相似,在臨床上常用此類藥物來處理酒精的戒斷癥狀。在開始治療時(shí)要足量,不要緩慢加藥,這樣不僅可抑制戒斷癥狀,而且還能預(yù)防可能發(fā)生的震顫、譫妄和戒斷性癲癇發(fā)作。以地西泮為例,劑量一般為10 mg/次,3~5次/d,直至患者出現(xiàn)嗜睡。首次劑量可更大些,口服即可。一般情況下沒有必要加用抗精神病藥。由于酒精成癮者有成癮的傾向,所以應(yīng)特別注意,用藥時(shí)間不宜過長,以免發(fā)生對BZD的依賴。
五、不良反應(yīng)
BZD藥物不良反應(yīng)較少,對敏感性高的患者,鎮(zhèn)靜可能是初期應(yīng)用時(shí)的主要副作用,但一般在用藥1周后逐漸消失。其他不良反應(yīng)包括認(rèn)知損害、共濟(jì)運(yùn)動失調(diào)、眩暈、胃腸道不適,以及脫抑制(控制不良)反應(yīng)等。
1. 脫抑制(控制不良)反應(yīng):主要表現(xiàn)為敵意;攻擊行為;易激惹、憤怒;興奮、激越。
脫抑制的發(fā)生率較低,約1%左右。主要原因是由于藥物對大腦皮層的抑制作用,皮層下情緒中樞釋放所致,與醉酒可能具有相似的機(jī)制。
2. 精神運(yùn)動損害:許多研究顯示,包括短期、長期使用BZD藥物使正常人與焦慮患者發(fā)生某種程度的精神運(yùn)動損害,如共濟(jì)運(yùn)動損害。也有研究顯示,焦慮患者服用BZD藥物后,反而改善了操作能力,其原因可能是緩解了焦慮所致。但有時(shí)易引起機(jī)敏動作失調(diào),故在服用此類藥物后,應(yīng)避免駕駛汽車、操作機(jī)器等作業(yè)。此外,如果同時(shí)飲酒,即使是小劑量也會對運(yùn)動協(xié)調(diào)性產(chǎn)生不利影響,要特別予以注意。
3. 認(rèn)知功能損害:即使是單次劑量,也能影響正常人和焦慮患者的認(rèn)知功能,對老年人尤甚。但是認(rèn)知功能損害一般發(fā)生在長期用藥后,多為隱匿發(fā)生,停藥后一般即可恢復(fù)。
六、戒斷癥狀
戒斷癥狀的產(chǎn)生,與使用者個(gè)體的易感性、服藥時(shí)間、劑量、所使用藥物的半衰期等因素有關(guān)。一般來講,對有藥物依賴、酒精依賴史者要謹(jǐn)慎使用。對于長期服藥、劑量較大者,以及藥物半衰期較短的使用者,發(fā)生戒斷癥狀可能性較大,在停藥時(shí)一定要注意。
1. 急性戒斷癥狀:常發(fā)生在長期使用(如3~4個(gè)月)突然停藥后。其主要癥狀有:胃腸道癥狀;出汗、心悸;震顫、無力、頭昏、頭痛;對聲音敏感;不安、失眠、易激惹、焦慮;耳鳴;人格解體感。
與其他精神活性藥物相似,長期使用BZD可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng),突然停藥必然會出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷癥狀與癥狀反跳和治療前癥狀復(fù)發(fā)很難鑒別。在癥狀反跳中,反跳性焦慮與失眠最為常見,常發(fā)生在服用半衰期較短的藥物停藥之后;反跳癥狀的持續(xù)時(shí)間不長,數(shù)天后可能慢慢消失。但是復(fù)發(fā)的癥狀可能又接踵而至。然而,癥狀反跳和治療前癥狀的重復(fù)出現(xiàn),并不意味出現(xiàn)了軀體戒斷癥狀。為避免上述問題,用藥者往往重新開始服藥,導(dǎo)致BZD藥物的長期使用,以至形成藥物依賴。
最初認(rèn)為,戒斷性癲癇僅在大劑量使用BZD藥物而突然停藥時(shí)才會發(fā)生;現(xiàn)有證據(jù)表明,在治療劑量下突然停藥也會出現(xiàn),特別是使用半衰期短的BZD藥物時(shí)。如果合用其他藥物,如氯米帕明(能降低quanxiangyun.cn/wszg/癲癇閾值)則發(fā)生戒斷性癲癇可能性增加。
2. 延遲戒斷癥狀:BZD的稽延戒斷癥狀通常可自行緩解,4~12周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出現(xiàn)稽延癥狀者占10%~15%,癥狀可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。BZD藥物稽延癥狀雖有逐漸減弱的趨勢,但不時(shí)出現(xiàn)波浪樣的反復(fù),癥狀包括焦慮、失眠、抑郁、各種感覺和運(yùn)動癥狀,以及胃腸道不適等。
3. 停藥指南:目前的研究顯示,長期服用BZD(持續(xù)時(shí)間超過3~4個(gè)月)藥物,多數(shù)患者發(fā)生戒斷癥狀;使用短半衰期藥物的患者,戒斷癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重;戒斷癥狀的嚴(yán)重程度與藥物半衰期短、高劑量,以及低教育水平和用藥前精神障礙有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在使用長半衰期藥物者和短半衰期藥物者中,分別有73%和43%的使用者能在1周內(nèi)停藥。用藥5周后,二者分別有45%和38%的使用者能夠戒斷藥物。由此表明,長期用藥者須依病情徐緩終止用藥。
研究經(jīng)驗(yàn)表明,盡管突然或逐漸停藥都可能出現(xiàn)戒斷癥狀,但是逐漸停藥可以減少癥狀的頻率和程度,特別是在患者使用短半衰期藥物時(shí)。對大多數(shù)BZD藥物,最初減藥的速度可以快些,如在第1周內(nèi)減少50%,后面的減藥要慢(每減少10%~20%應(yīng)間隔3~5天)。對于使用半衰期較短藥物者,建議先換成半衰期較長的藥物,如先將三唑侖換成氯硝西泮,然后再逐漸減少氯硝西泮的劑量。
對于戒斷時(shí)的失眠,推薦使用催眠藥唑吡坦,或者具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥,如曲唑酮(trazodone);也可考慮使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有鎮(zhèn)靜作用的三環(huán)類抗抑郁藥,如多慮平等。同時(shí),對伴有抑郁或驚恐癥狀的慢性BZD使用者,建議使用足量的抗抑郁劑,合理處理有助于患者成功的停藥。
七、過量用藥
單純過量使用BZD致死者少見。但如果與其他中樞神經(jīng)抑制劑(如酒精、巴比妥、阿片類或三環(huán)類)合用,可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制、低血壓,甚至死亡。氟馬西尼(flumazenil)能翻轉(zhuǎn)DZB的鎮(zhèn)靜作用。然而,該藥能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能確定,所以仍需要監(jiān)護(hù)與呼吸支持。