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瑞舒伐他汀鈣的合成方法

公開(公告)號 CN100351240C  
公開(公告)日 2007.11.28  
申請(專利)號 CN200510038203.0  
申請日期 2005.01.19  
專利名稱 瑞舒伐他汀鈣的合成方法  
主分類號 C07D239/42(2006.01)I  
分類號 C07D239/42(2006.01)I  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權  
申請(專利權)人 安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司  
發(fā)明(設計)人 黃慶云;吳 俊  
地址 231131安徽省合肥市雙鳳大道中市工業(yè)區(qū)  
頒證日  
國際申請  
進入國家日期  
專利代理機構 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司  
代理人 吳啟運  
國省代碼 安徽;34  
主權項 一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法,以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛為原料,包括腈基化、醛基化、擴側鏈、酮基還原、乙酯基水解和中和反應或復分解反應各單元過程,其特征在于: (1)、所述的腈基化是原料與腈基化試劑反應生成中間體I:4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈; (2)、所述的醛基化是中間體I與還原劑反應生成中間體II:4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛; (3)、所述的擴側鏈是中間體II與1,3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1,3-丁二烯反應生成中間體III:7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯,其工藝條件為:將中間體II溶于四氫呋喃中并用N2氣保護,加入聯(lián)萘酚、鈦酸異丙酯、氯化鋰和四甲基乙二胺,攪拌均勻后加入1,3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1,3-丁二烯,于20~35℃條件下反應2~4小時; (4)、所述的酮基還原是中間體III與還原劑反應生成中間體IV:7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯。  
摘要 一種他汀類降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的合成方法,以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛為起始原料,首先將其甲醛基腈基化、再醛基化后擴側鏈,將側鏈上酮基還原后得到中間體Ⅳ取代嘧啶-5-二羥基庚烯酸乙酯,最后將乙酯基轉化為鈣鹽即瑞舒伐他汀鈣。本方法合成路線短,各步反應不需用毒性大的原料,也不需要復雜的分離設備,而且各步中間體大都為固體,易純化,產(chǎn)品純度好,光學純度ee>99%,收率高,五步收率達56.8%。  
國際公布  
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