公開(公告)號 | CN100351240C |
公開(公告)日 | 2007.11.28 |
申請(專利)號 | CN200510038203.0 |
申請日期 | 2005.01.19 |
專利名稱 | 瑞舒伐他汀鈣的合成方法 |
主分類號 | C07D239/42(2006.01)I |
分類號 | C07D239/42(2006.01)I |
分案原申請?zhí)? | |
優(yōu)先權(quán) | |
申請(專利權(quán))人 | 安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司 |
發(fā)明(設(shè)計)人 | 黃慶云;吳 俊 |
地址 | 231131安徽省合肥市雙鳳大道中市工業(yè)區(qū) |
頒證日 | |
國際申請 | |
進(jìn)入國家日期 | |
專利代理機(jī)構(gòu) | 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 |
代理人 | 吳啟運(yùn) |
國省代碼 | 安徽;34 |
主權(quán)項 | 一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法,以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛為原料,包括腈基化、醛基化、擴(kuò)側(cè)鏈、酮基還原、乙酯基水解和中和反應(yīng)或復(fù)分解反應(yīng)各單元過程,其特征在于: (1)、所述的腈基化是原料與腈基化試劑反應(yīng)生成中間體I:4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈; (2)、所述的醛基化是中間體I與還原劑反應(yīng)生成中間體II:4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛; (3)、所述的擴(kuò)側(cè)鏈?zhǔn)侵虚g體II與1,3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1,3-丁二烯反應(yīng)生成中間體III:7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯,其工藝條件為:將中間體II溶于四氫呋喃中并用N2氣保護(hù),加入聯(lián)萘酚、鈦酸異丙酯、氯化鋰和四甲基乙二胺,攪拌均勻后加入1,3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1,3-丁二烯,于20~35℃條件下反應(yīng)2~4小時; (4)、所述的酮基還原是中間體III與還原劑反應(yīng)生成中間體IV:7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯。 |
摘要 | 一種他汀類降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的合成方法,以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛為起始原料,首先將其甲醛基腈基化、再醛基化后擴(kuò)側(cè)鏈,將側(cè)鏈上酮基還原后得到中間體Ⅳ取代嘧啶-5-二羥基庚烯酸乙酯,最后將乙酯基轉(zhuǎn)化為鈣鹽即瑞舒伐他汀鈣。本方法合成路線短,各步反應(yīng)不需用毒性大的原料,也不需要復(fù)雜的分離設(shè)備,而且各步中間體大都為固體,易純化,產(chǎn)品純度好,光學(xué)純度ee>99%,收率高,五步收率達(dá)56.8%。 |
國際公布 |