公開(公告)號(hào)
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CN1289472C
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公開(公告)日
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2006.12.13
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN99809033.6
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申請(qǐng)日期
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1999.05.19
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專利名稱
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異羥肟酸衍生物及其藥物用途
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主分類號(hào)
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C07C259/06(2006.01)I
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分類號(hào)
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C07C259/06(2006.01)I;C07C233/31(2006.01)I;C07D207/32(2006.01)I;C07D209/46(2006.01)I;C07D209/48(2006.01)I;C07D233/34(2006.01)I;C07D307/46(2006.01)I;C07D333/40(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;C07D405/14(2006.01)I;C07
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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1998.5.22 JP 141304/98
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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三菱制藥株式會(huì)社
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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后藤智一;武田晉二;前田和宏;吉田知弘;杉山直樹;竹本忠弘
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地址
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日本大阪府
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頒證日
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國(guó)際申請(qǐng)
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1999-05-19 PCT/JP1999/002631
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進(jìn)入國(guó)家日期
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2001.01.22
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國(guó)專利代理(香港)有限公司
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代理人
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曹 雯;楊麗琴
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國(guó)省代碼
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日本;JP
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主權(quán)項(xiàng)
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式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽, 式中 X表示氫或羥基保護(hù)基, R1表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳硫基C1-C6烷基、芳硫基C1-C6烷基、C1-C10烷硫基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷硫基C1-C6烷基、苯二酰亞氨基C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(CH2)1-A 其中1為1~4中任意的整數(shù),A表示5或6元N-雜環(huán), (a)其通過N原子結(jié)合, (b)其也可以在與該結(jié)合N原子不相鄰的位置上,進(jìn)一步含有選自N、O和S中至少1種原子作為另外的雜原子, (c)其中與該結(jié)合N原子相鄰的一個(gè)或兩個(gè)C原子被氧代,以及 (d)其是苯并稠合、或者1個(gè)或1個(gè)以上其它C原子被C1-C6烷基取代或被氧代、和/或其它N原子也可以被C1-C6烷基或苯基取代, R2表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基或芳基, R3表示氫、C1-C10烷基或下式表示的基團(tuán) 式中,Q1表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán),m表示0~3中任意的整數(shù),R13表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲;2-C6烷酰氧基、苯基、芳基C1-C6烷基、羧基、-COORa、氨基甲;、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或選自以下的基團(tuán) ——O——(CH2)n——R16, ——(CH2)n——(O——(CH2)q——)rR17 式中,n和q可以相同或不同,各自表示1~5中任意的整數(shù),r表示0~2中任意的整數(shù),式-COORa中的Ra表示C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或芳基;R14和R15可以相同或不同,各自表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基或芳基,或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán),R16表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基或磺基,R17表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基, Y表示下式表示的基團(tuán) 式中,Q2表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán),R18表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲;2-C6烷酰氧基、苯基、芳基C1-C6烷基、羧基、-COORa、氨基甲酰基、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或選自以下的基團(tuán) ——O——(CH2)s——R21, ——(CH2)s——(O——(CH2)t——)uR22 式中,s和t可以相同或不同,分別表示1~5中任意的整數(shù),u表示0~2中任意的整數(shù),式-COORa中的Ra表示C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或芳基;R19和R20可以相同或不同,各自表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基或芳基,或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán),R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基,R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基, 條件是,(i)R3表示式(A)所示的基團(tuán), 式中,Q1表示苯環(huán),m表示0~3中任意的整數(shù),R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團(tuán) ——O——(CH2)n——R16 式中,n表示1~5中任意的整數(shù),r表示0~2中任意的整數(shù),R14和R15可以相同或不同,各自表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基C1-C6烷基或芳基,或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán),R16表示羥基磺酰氧基或磺基,或者 (ii)R3為上述式(A)以外的基團(tuán)時(shí),Y表示式(B)所示基團(tuán), 式中,Q2表示苯環(huán),R18表示選自以下的基團(tuán) ——O——(CH2)s——R21 式中,s表示1~5中任意的整數(shù),u表示1或2中任意的整數(shù), R19和R20可以相同或不同,各自表示氫或C1-C10烷基,或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán),R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基,或者 Q2表示呋喃環(huán),R18表示芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或選自以下的基團(tuán) ——(CH2)s——(O——(CH2)t——)uR22 式中,s和t可以相同或不同,各自表示1~5中任意的整數(shù),u 表示0~2中任意的整數(shù),R19和R20可以相同或不同,各自表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷基、雜芳基或芳基,或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán),R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基, 上述芳基和芳基部分各自為苯基或萘基, 上述雜芳基和雜芳基部分各自為具有1~4個(gè)雜原子的5-或6-元雜芳基,所述雜原子選自氧、硫和氮, 上述芳香族烴環(huán)是苯環(huán)或萘環(huán), 上述芳香族雜環(huán)為具有1~4個(gè)雜原子的5-或6-元芳香族雜環(huán),所述雜原子選自氧、硫和氮, 上述可以被取代的雜環(huán)是具有一個(gè)氮原子的4~7元雜環(huán),該環(huán)可以具有另外的選自氮、氧和硫的雜原子,其中構(gòu)成環(huán)的碳原子可以被氧代,并且, 當(dāng)所述雜環(huán)具有氮原子作為另外的環(huán)雜原子時(shí),上述定義的C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基,上述定義的雜芳基C1-C6烷基,上述定義的芳基,上述定義的雜芳基,或者式-COORa或-CORa基團(tuán),可以在氮原子上被取代,其中Ra如上所定義,并且酰氧基、磺基或選自以下的基團(tuán) ——O——(CH2)n——R16 式中,n表示1~5中任意的整數(shù),r表示0~2中任意的整數(shù),R14和R15可以相同或不同,各自表示氫、C1-C10烷基、芳基C1-C6烷
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摘要
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本發(fā)明涉及式(I)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽、含有它的藥物組合物及其藥物用途。本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽具有抑制TNFα生成的作用,對(duì)于預(yù)防或治療例如敗血癥、MOF、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕、克羅恩氏病、惡病質(zhì)、重癥肌無(wú)力、全身性紅斑狼瘡、哮喘、I型糖尿病、牛皮癬和其它自身免疫疾病、炎癥性疾病等疾病是有用的。〔式中,各符號(hào)如說(shuō)明書中所述!
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國(guó)際公布
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1999-12-02 WO1999/061412 日
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