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粘菌素在體內(nèi)代謝緩慢,主要經(jīng)腎臟排泄,腎排泄率可達(dá)60%。但連續(xù)給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因分子量較大,腹膜透析、血液透析難以消除藥物,未排泄的藥物在體內(nèi)緩慢滅活。L i等報(bào)道,對(duì)于接受連續(xù)靜脈血液透析的危重患者,粘菌素甲磺酸鈉和粘菌素的半衰期分別為6. 83 h和7. 52 h,粘菌素甲磺酸鈉的總清除率為48. 7 ml/min,分布容積為10. 9 L。給藥后0～8 h,透析液中發(fā)現(xiàn)粘菌素甲磺酸鈉為20. 3%,粘菌素為6. 88%。給藥后4 h粘菌素甲磺酸鈉(MIC = 4 mg/L ) 的血漿濃度< 3.36 mg/L,給藥后8 h粘菌素(M IC = 1 mg/L)的血漿濃度< 0. 60 mg/L。由此看出,在給藥間隔時(shí)間里血漿濃度低于各自的M IC;因此,對(duì)接受連續(xù)靜脈血液透析的患者應(yīng)調(diào)整給藥方案。
3 粘菌素對(duì)MDR革蘭陰性菌感染的療效
近年來,靜脈注射粘菌素在治療MDR革蘭陰性菌感染(包括肺炎、菌血癥、假體關(guān)節(jié)、尿道感染)的治療中都發(fā)揮了重要作用,且毒性比以往報(bào)道的低。為了評(píng)價(jià)靜脈注射粘菌素治療MDR革蘭陰性菌感染的療效和安全性, Pintado等對(duì)1995 年至2004年的一系列研究進(jìn)行了回顧。共36例患者接受粘菌素治療,平均日劑量280萬IU (431 mg) ,平均治療時(shí)間14 d。主要感染為肺炎/支氣管炎(70%) ,腹腔內(nèi)感染( 11% ) , 外科感染( 8%) , 菌血癥(5.5%) ,尿路感染( 5.5% ) 。致病菌為鮑曼不動(dòng)桿菌(67% ) ,銅綠假單胞菌(14%) ,腸桿菌(14% ) ,其他革蘭陰性菌( 5% ) 。多數(shù)為重癥患者,其中56%為全身炎癥反應(yīng)綜合征( systemic inflammatory re－sponse syndrome, SIRS) , 6%為敗血癥, 6%有感染性休克, 11%為多器官功能衰竭。5 例( 11% )患者使用粘菌素單藥治療, 9 例( 25% )患者合用氨基糖苷類抗生素, 6例( 17% )患者聯(lián)合使用β2內(nèi)酰胺類, 2例(5%)患者合用喹諾酮類, 14例( 39%)患者聯(lián)合使用以上3種藥物。其中24例( 66. 7%)患者臨床療效較好,總死亡率為25%。盡管很多患者聯(lián)合使用粘菌素和氨基糖苷類,但只有14%出現(xiàn)腎功能下降。而基礎(chǔ)腎功能正常的患者未發(fā)生腎衰竭,未觀察到神經(jīng)系統(tǒng)毒性。結(jié)果表明粘菌素是治療MDR革蘭陰性菌安全有效的藥物。
Kofteridis等回顧了2003年至2004年醫(yī)院內(nèi)MDR革蘭陰性菌感染患者33例,平均年齡為71歲。ICU住院患者有18例( 55%) ,其中14例( 78% )接受機(jī)械通氣�；颊咂骄鵌CU住院時(shí)間為13. 7 d,從入院到感染時(shí)間為17 d。多種微生物感染15 例(46% ) , 24例有嚴(yán)重基礎(chǔ)病( 73% ) ,如惡性腫瘤( 9例) ,糖尿病(5例) ,心血管疾病(5例) ,慢性阻塞性肺病(3例)等。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎最多見(11例) ,還有尿道、皮膚、中心靜脈置管相關(guān)性感染、腹膜炎。分離出MDR銅綠假單胞菌18個(gè)和鮑曼不動(dòng)桿菌17個(gè)。給予粘菌素200萬IU (相當(dāng)于308 mg) , 3次/d靜脈滴注, 10 例肺炎患者同時(shí)吸入粘菌素100 萬IU, 2次/d。平均治療時(shí)間為13 d, 6例(18% )患者死亡,僅2例患者(6% )觀察到粘菌素相關(guān)的輕度可逆性腎毒性。結(jié)果表明,即使對(duì)有嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者,使用粘菌素也是安全有效的。Rodriguez等回顧性分析了2004 年至2006年粘菌素用于假體關(guān)節(jié)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者8例,粘菌素使用劑量為160 mg/8 h,治療平均時(shí)間為26. 5 d。結(jié)果表明靜脈給予粘菌素對(duì)于假體關(guān)節(jié)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療安全有效。
Munoz－p rice等回顧性分析了2005年1月至2007年4月芝加哥7所醫(yī)院接受靜脈粘菌素治療鮑曼不動(dòng)桿菌血液感染的患者共6例,血培養(yǎng)陽(yáng)性的平均時(shí)間為5 d,平均治療時(shí)間為6 d,平均3 d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。雖然研究的樣本量較小,但說明粘菌素對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌血液感染有較好的療效。為評(píng)價(jià)粘菌素治療MDR假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬感染的安全性和有效性, Kee等回顧性分析了某醫(yī)院給予粘菌素靜脈滴注治療MDR假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬感染患者共34例,患者接受粘菌素治療> 3 d,中位治療期為10. 5 d。30例有合并癥,如糖尿病、心衰、腎衰或惡性腫瘤。肺炎是最常見的感染(11例, 32. 4%) ,其次為傷口感染(6例, 17.6%)和泌尿道感染(3例, 8. 8%)。臨床治愈4例,臨床改善16例,有效率達(dá)58. 8%。研究認(rèn)為粘菌素對(duì)于MDR假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬感染安全有效。
Tascini等回顧性研究了32例接受粘菌素單用或者聯(lián)合用藥治療MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染患者。其中9例為糖尿病足感染, 9例血液感染, 6例肺炎, 3例骨髓炎, 3例皮膚感染, 1例腦膜炎, 1例肝膿腫。25例患者分離出銅綠假單胞菌, 7例分離出鮑曼不動(dòng)桿菌。3例患者使用粘菌素單藥治療, 10 例患者聯(lián)合使用利福平, 12例患者聯(lián)用利福平和碳青霉烯類或利福平和頭孢他定, 7例患者聯(lián)用利福平和其他抗菌藥物。72%患者臨床治愈, 15%病情緩解,治療失敗13% ,有效率達(dá)87%。未觀察到腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。結(jié)果表明粘菌素單用或聯(lián)合用藥是治療MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染的安全有效方法。
Falagas等對(duì)粘菌素和粘菌素與美羅培南聯(lián)用治療MDR革蘭陰性菌感染的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià),回顧分析了2000年10月至2005年5月希臘Henry Dunant醫(yī)院接受粘菌素單用( 14例)或粘菌素合用美羅培南(57例)靜脈治療MDR革蘭陰性菌感染的患者, 2組在臨床療效和腎毒性上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明,粘菌素單藥治療MDR革蘭陰性菌感染的安全性和有效性不比粘菌素和美羅培南聯(lián)合療法差。
綜上所述,近期研究表明粘菌素單用或與其他藥物聯(lián)用對(duì)治療MDR 革蘭陰性菌感染, 特別是MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染,都有較好的臨床療效。但特別需要注意的是,在粘菌素的應(yīng)用中仍存在一些問題,如日劑量的選擇,給藥間隔和治療持續(xù)時(shí)間的選擇,與其他腎毒性藥物的聯(lián)用以及腎功能不全患者的安全合理應(yīng)用等。
目前仍需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究以闡明粘菌素各方面特點(diǎn),特別是用于治療MDR革蘭陰性菌感染的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)、最佳的給藥策略、療效以及安全性醫(yī).學(xué).全.在.線quanxiangyun.cn。
4 粘菌素的不良反應(yīng)
粘菌素的不良反應(yīng)主要為劑量依賴性的腎毒性和神經(jīng)毒性。
