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3.2 白三烯(leukotrienes，LTs)受體拮抗劑 LTs也是老年COPD氣道的重要炎癥介質，由炎癥細胞中的脂氧化酶而產(chǎn)生�；ㄉ南┧嵬ㄟ^512和15脂氧化酶代謝為氧化二十碳烯酸(HPETEs)，經(jīng)脫水酶迅速轉換為不穩(wěn)定的環(huán)氧化物LT(LTA4)，由水解酶或谷胱甘肽5轉移酶的作用，轉換為二羥基LTB4(LTB4)或是結合谷胱甘肽而生成LTC4(LTC4)，后者再通過肽酶使谷胱甘肽連續(xù)降解一半而產(chǎn)生LTD4(LTD4)。因 LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酸殘基,又統(tǒng)稱為半胱氨酸LT或多肽LT（CysLT)，作用于其靶組織上的受體上,引起支氣管的高度應激性和慢性炎癥。其受體分為cysLTR1和cysLTR2，有報道可能有第三種或更多的CysLTs受體亞類〔17〕。目前上市的主要有孟魯司特、扎魯司特、普魯司特，均為CysLTs受體拮抗劑,通過CysLT1發(fā)揮抗炎作用。Dempsey等〔18〕比較了口服單劑量孟魯司特10 mg qn與ICS 500 μg bid對降低氣道高反應性(BHR)均具有較好且相似的效果。 Zühlke等〔19〕也報道口服單劑量孟魯司特后可以減輕COPD患者吸入高滲鹽水所致的氣道高反應性，尤其對重癥COPD患者更為有效。Ola等〔20〕觀察到16例吸煙COPD患者服用扎魯司特后0.5～4 h FEV1開始升高、2 h后FEV1升高最明顯,與服藥前相比FEV1增加了11.2%，提示CysLT1受體拮抗劑對吸煙的COPD患者有一定的療效。Rubinstein等〔21〕對20位平均年齡71.2歲的老年COPD男性口服孟魯司特10 mg日一次晚口服連續(xù)觀察了7個月，患者的氣短、呼吸急促、夜間癥狀顯著減輕，并可明顯減少口服或者吸入激素、支氣管擴張劑的用量。新型CysLTs受體拮抗劑SB201146可抑制COPD患者痰上清液趨化健康人外周血中性粒細胞。但長期應用LT受體拮抗劑能否提高老年COPD患者的生存率、復發(fā)率及其預后尚未見報道，均需臨床觀察考證。
3.3 TNF抑制劑 TNFα在細菌內(nèi)毒素等刺激下有活化的單核巨噬細胞、T細胞釋放并對巨噬細胞、中性粒細胞具有趨化作用，誘導中性粒細胞的局部浸潤，刺激其釋放細胞彈力蛋白酶、MMP9及ROS，引發(fā)炎癥。作為強有力的誘導劑可使IL8合成和釋放增加，并激活中性粒細胞；刺激氣道平滑肌細胞分泌內(nèi)皮素(ET)1，進而收縮氣道平滑肌，使氣道細胞增殖，引起氣道重建；誘導氣道黏液細胞化生，使杯狀細胞代替纖毛細胞；還可減少上皮細胞間黏附、細胞死亡，誘導上皮細胞內(nèi)IL8、INFγ、單抗細胞趨化蛋白(MCP)4受體的表達〔22〕。通過其本身致炎作用及活化其他炎性細胞因子導致老年COPD的炎癥過程。比非尼酮是TNFα的一種抑制劑，已有動物試驗表明其可以對抗原誘導的肺感染有抑制作用并為劑量依賴性。應用約30 mg/kg抗原刺激后肺泡灌洗液(BALF)中增加的總細胞數(shù)和嗜酸粒細胞明顯降低〔23〕。但少有臨床應用報道，有效性及安全性仍待試驗證明。
3.4 抗IL8的藥物 IL8是重要的趨化和激活中性粒細胞（PMN)的細胞因子，在老年COPD氣道炎癥中起到關鍵作用，在TNFα、IL1β、CMCSF、細菌等多種物質誘導多種細胞包括單核細胞、巨噬細胞、PMN、內(nèi)皮細胞、上皮細胞釋放增多，從而對PMN、T細胞、嗜酸性粒細胞起趨化和活化作用。可使PMN脫顆粒釋放彈性蛋白酶使蛋白酶抗蛋白酶失衡，破壞自身組織損傷肺胞壁；釋放大量氧自由基、花生四烯酸代謝產(chǎn)物致呼吸道通透性增高，導致肺組織損傷；還可直接致支氣管平滑肌痙攣。COPD患者痰中彈性蛋白酶活性和IL8呈正相關，Angshu等〔24〕發(fā)現(xiàn)COPD患者的痰液BALF中IL8和炎性細胞總數(shù)及中性粒細胞、巨噬細胞正相關（r=0.05,P＜0.001)。局部注射IL8除可趨化PMN還可刺激PMN產(chǎn)生LTB4，引發(fā)炎癥。目前臨床發(fā)現(xiàn)具有抗IL8作用的藥物有糖皮質激素、茶堿和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但特異性和療效尚不確定。
3.5 蛋白酶抑制劑 老年COPD患者的氣道、肺泡內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)破壞，活化中性粒細胞釋放的蛋白分解酶和彈性蛋白酶使氣管內(nèi)上皮脫落、纖毛運動減退、黏液分泌增多，細菌繁殖、炎癥反復遷延不愈。蛋白酶抑制劑是新近提出治療慢性炎癥的藥物，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑（EPIHNE4)在臨床試驗還尚未確定〔25〕。α1AT是中性粒細胞彈性蛋白酶的內(nèi)源性拮抗劑，故重組或轉基因α1AT能夠治療有缺乏α1AT癥的COPD�；罨木奘杉毎尫诺幕|金屬蛋白酶(MMPs)降解組織連接蛋白、細胞外基質、彈性蛋白酶及纖連蛋白。
3.6 抗細胞黏附因子藥物 大部分炎癥細胞是在與血管內(nèi)皮細胞表達的黏附分子介導下向細胞外游出并進一步表達在組織間隙的細胞外基質結合聚集到氣道中。與驗證相關的黏附分子主要有Ig超家族、整合素家族、選擇素家族及CD44分子。研究〔26〕發(fā)現(xiàn)COPD患者支氣管黏膜血管E選擇素和基底膜上皮細胞間黏附分子Mac1表達均增加。故抗細胞黏附因子藥物將成為提高老年COPD療效的研究方向之一醫(yī).學全.在.線網(wǎng)站quanxiangyun.cn。
3.7 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（AM) 長期的臨床實踐和藥理研究大環(huán)內(nèi)酯類藥物是向組織高濃度分布的抑制蛋白質合成的快效抑菌劑，除對革蘭陽性菌、部分陰性菌及非典型致病菌具有抗菌作用，還有免疫調節(jié)、抗纖維化、抑制黏液分泌、細胞保護、細胞穿透等生物反應調節(jié)作用，在改善老年COPD患者氣道慢性炎癥的預后方面有很大的潛力。研究表明AM可抑制PMN合成IL8，但不能加速PMN的凋亡。Basyigit等〔27〕以單中心、雙盲及安慰劑對照用克拉仙霉素(CAM)治療輕度/中度COPD患者急性加重期,療程14 d,結果CAM治療組治療前后血清及誘導痰中細胞總數(shù)、IL8及TNFα水平顯著下降,FEV1與動脈血氣分析結果顯著改善。但具體臨床療效仍待被闡明。綜上所述，老年COPD慢性氣道炎癥的發(fā)生是在外界損傷因素刺激下，多種炎癥細胞、細胞因子、蛋白酶與抗蛋白酶系統(tǒng)失衡等相互協(xié)同作用導致肺部病理生理損傷，隨著對炎癥介質、細胞因子介導慢性炎癥的深入研究，未來老年COPD慢性炎癥將不僅限于目前的對癥治療，必定涉及更多角度的綜合治療。
