藥理學(xué)授課教案-第一篇 總論:第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

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教研室：藥理學(xué)教師姓名：謝志忠 

【教案】

【目的要求】

1. 掌握：①藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反映、特異質(zhì)反應(yīng)等。②藥物的量效關(guān)系及主要術(shù)語：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強度、治療指數(shù)、安全范圍。

2. 熟悉：受體的概念和特征。

3. 了解：受體的類型及藥物與受體相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

【教學(xué)內(nèi)容】

第一節(jié)  藥物的基本作用

1  藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用（drug action)是指藥物對機體的初始作用，是動因。藥理效應(yīng)（pharmacological effect)是藥物作用的結(jié)果，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)。功能提高稱為興奮（excitation)，功能降低稱為抑制（inhibition)。

多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的。這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物的作用具有特異性（specificity)。藥物作用特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

藥物的作用的其選擇性（selectivity)是指在一定的劑量下，藥物對不同組織器官作用的差異性。選擇性形成的基礎(chǔ)：藥物體內(nèi)分布的差異、機體組織細胞的結(jié)構(gòu)不同、生化功能存在差異。藥物作用特異性與選擇性并不一定平行。

2  治療效果

治療效果，也稱療效（therapeutic effect)，是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復(fù)正常。根據(jù)治療作用的效果，可將治療作用分為：

對因治療（etiological treatment)：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，稱為對因治療。

對癥治療（symptomatic treatment)：用藥目的在于改善癥狀，稱為對癥治療。對癥治療不能根除病因，但對病因未明暫時無法根治的疾病卻是必不可少的。

3  不良反應(yīng)

凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)（adverse reaction)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有的效應(yīng)，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是能夠避免的。少數(shù)較嚴重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，稱為藥源性疾�。╠rug-induced disease)，例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾

副反應(yīng)（side reaction)：由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個器官，當某一效應(yīng)用做治療目的時，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（通常也稱副作用)。例如，阿托品用于解除胃腸痙攣時，可引起口干、心悸、便秘等副反應(yīng)。副反應(yīng)是在治療劑量下發(fā)生的，是藥物本身固有的作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料。

毒性反應(yīng)（toxic reaction)：毒性反應(yīng)是指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴重。毒性反應(yīng)一般是可以預(yù)知的，應(yīng)該避免發(fā)生。急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能，慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌（carcinogenesis)、致畸胎（teratogenesis)和致突變（mutagenesis)反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。

后遺效應(yīng)（residual effect)：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。

停藥反應(yīng)（withdrawal reaction)：是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)（rebound reaction)。

變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction)：是一類免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過接觸10天左右的敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)（hypersensitive reaction)。常見于過敏體質(zhì)病人。反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效。反應(yīng)的嚴重程度差異很大，與劑量無關(guān)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。致敏物質(zhì)可能是藥物本身，也可能是其代謝物，亦可能是制劑中的雜質(zhì)。臨床用藥前雖常做皮膚過敏試驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。

特異質(zhì)反應(yīng)：這是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴重程度與劑量成比例，藥理性拮抗藥救治可能有效。這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，故不需預(yù)先敏化過程。

第二節(jié)  藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship，簡稱量-效關(guān)系)。用效應(yīng)強度為縱坐標、藥物劑量或藥物濃度為橫坐標作圖則得量-效曲線（dose-effectcurve)。

藥理效應(yīng)按性質(zhì)可以分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩種情況。效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示者稱為量反應(yīng)（graded response)。從量反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個特定位點：

最小有效量（minimal effective dos醫(yī)學(xué)招聘網(wǎng)e)或最低有效濃度（minimal effective concentration)：即剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度（threshold dose or concentration)。

最大效應(yīng)（maximal effect, E_max)：隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增強，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)，也稱效能（efficacy)。

半最大效應(yīng)濃度（concentration for 50% of maximal effect，EC₅₀)：是指能引起50%最大效應(yīng)的濃度。

效價強度（potency)：是指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量)的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。藥物的最大效應(yīng)與效價強度含意完全不同，二者并不平行。

如果藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，則稱為質(zhì)反應(yīng)（quantal response or all-or-none response)。質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等，其研究對象為一個群體。從質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可以看出下列特定位點：

半數(shù)有效量（median effective dose, ED₅₀)：即能引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的藥物劑量；如效應(yīng)為死亡，則稱為半數(shù)致死量（median lethal dose，LD₅₀)。治療指數(shù)（therapeutic index，TI)：藥物的LD₅₀/ED₅₀的比值，用以表示藥物的安全性。

藥物安全性評價指標：治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安全。但以治療指數(shù)來評價藥物的安全性，并不完全可靠。因為有效劑量與其致死劑量之間有重疊。為此，有人用1%致死量（LD₁)與99%有效量（ED₉₉)的比值或5%致死量（LD₅)與95%有效量（ED₅₀)之間的距離來衡量藥物的安全性。

第三節(jié)  藥物與受體

1  受體概念和特性

受體（receptor)：是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

配體（ligand)：指體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。受體對相應(yīng)的配體有極高的識別能力，受體均有相應(yīng)的內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（autacoid)等。

受體具有如下特性：①靈敏性（sensitivity)，②特異性（specificity)，③飽和性（saturability)，④可逆性（reversibility)，⑤多樣性（multiple-variation)。

2  作用于受體的藥物分類

根據(jù)藥物與受體結(jié)合后所產(chǎn)生效應(yīng)的不同，習(xí)慣上將作用于受體的藥物分為激動藥、部分激動藥和拮抗藥（阻斷藥)3類。

激動藥：為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。依其內(nèi)在活性大小又可分為完全激動藥（full agonist)和部分激動藥（partial agonist)。前者具有較強親和力和較強內(nèi)在活性（a=1)；后者有較強親和力，但內(nèi)在活性不強（a<1)，與激動藥并用還可拮抗激動藥的部分效應(yīng)。

拮抗藥：能與受體結(jié)合，具有較強親和力而無內(nèi)在活性（a=0)的藥物。根據(jù)拮抗藥與受體結(jié)合是否具有可逆性而將其分為競爭性拮抗藥（competitive antagonist)和非競爭性拮抗藥（noncompetitive antagonist)。競www.med126.com爭性拮抗藥能與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。通過增加激動藥的劑量與拮抗藥競爭結(jié)合部位，可使量效曲線平行右移，但最大效能不變�？捎棉卓箙�數(shù)（pA₂)表示競爭性拮抗藥的作用強度，其含義為：當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA₂。pA₂越大，拮抗作用越強。pA₂還可用以判斷激動藥的性質(zhì)，如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，且二者pA₂相近，則說明此二激動藥是作用于同一受體。非競爭性拮抗藥與激動藥并用時，可使親和力與活性均降低，即不僅使激動藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能。與受體結(jié)合非常牢固，產(chǎn)生不可逆結(jié)合的藥物也能產(chǎn)生類似效應(yīng)。

二態(tài)模型學(xué)說：受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：活動狀態(tài)（active, R_a)與靜息狀態(tài)（inactive, R_i)。靜息時（沒有激動藥存在時)平衡趨向R_i。平衡趨向的改變，主要取決于藥物對R_a及R_i親和力的大小。激動藥對R_a的親和力大于對R_i的親和力，可使平衡趨向R_a，并同時激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。部分激動藥對R_a的親和力僅比對R_i的親和力大50%左右，即便是有足夠的藥量，也只能產(chǎn)生較小的效應(yīng)。拮抗藥對R_a及R_i親和力相等，并不改變兩種受體狀態(tài)的平衡。另有些藥物對R_i親和力大于R_a，藥物與受體結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)，稱為反向激動藥（inverse agonists)。

3  受體類型

根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列5類：G蛋白耦聯(lián)受體、配體門控離子通道受體、酪氨酸激酶受體、細胞內(nèi)受體、其他酶類受體。

4  細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。 最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷腺苷（cAMP)，現(xiàn)在知道環(huán)磷腺苷（cAMP)、環(huán)磷鳥苷（cGMP)、肌醇磷脂（phosphatidylinositol)、鈣離子等許多其他物質(zhì)參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

5  受體的調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素，其調(diào)節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型。受體脫敏（receptor desensitization)是指在長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。受體增敏（receptor hypersensitization)是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動藥水平降低或長期應(yīng)用拮抗藥而造成。若受體脫敏和增敏只涉及受體密度的變化，則分別稱之為下調(diào)（down-regulation)和上調(diào)（up-regulation)。