卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶缺乏引起的一組疾病。
卟啉或其前體[如δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和膽色素原(PBG)]生成，濃度異常升高，并在組織中蓄積，由尿和糞中排出。臨床表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚。
血紅素生物合成途徑
血紅素，一種含鐵的色素，參與血紅蛋白的組成，存在于機(jī)體內(nèi)所有組織。
血紅素生物合成途徑見圖14-1。8種不同的酶參與8步合成步驟，第1個(gè)酶和最后3個(gè)酶存在于線粒體中，而中間步驟中的酶存在于胞液中。
1.ALA合成酶，是血紅素生物合成途徑的第一個(gè)酶，它催化甘氨酸和琥珀酰輔酶A聚合成ALA。該酶積聚在線粒體的內(nèi)膜且需要5'-磷酸吡哆醛作為輔酶，不同的基因把紅細(xì)胞和非紅細(xì)胞的ALA合成酶進(jìn)行編碼。
2.ALA脫水酶，存在于胞液中，它使2分子的ALA脫去2分子的水而合成單吡咯---PBG。鉛抑制ALA脫水酶，是由于它取代了酶中的鋅(酶活性所必需的金屬)。琥珀酰丙酮是一種ALA的結(jié)構(gòu)類似物，它是最強(qiáng)的酶抑制劑，可見于遺傳性酪氨酸血癥病人的尿和血中。
3.PBG脫氨酶催化4分子PBG聚合產(chǎn)生線性四吡咯，即HMB。有兩個(gè)PBG脫氨酶的同功酶：一個(gè)只存在于紅細(xì)胞中，而另一個(gè)則存在于非紅細(xì)胞中。這兩種PBG脫氨酶的同功酶是由不同的信使RNAs(mRNAs)進(jìn)行編碼，這些mRNAs是由一個(gè)單基因通過交替的轉(zhuǎn)錄和嫁接而被轉(zhuǎn)錄。
4.尿卟啉原Ⅲ聚合酶催化HMB形成尿卟啉原Ⅲ，這涉及分子內(nèi)重排和影響D環(huán)的定向(HMB分子最右邊的吡咯環(huán)見圖14-1)大環(huán)閉合形成尿卟啉原Ⅲ。當(dāng)該酶缺乏時(shí)，HMB則自發(fā)環(huán)化，沒有反向的D環(huán)，而形成尿卟啉原Ⅰ。
5.胞液中，尿卟啉原脫羧酶催化尿卟啉(8個(gè)羧基的卟啉)中羧甲基側(cè)鏈的4個(gè)羧基連續(xù)脫去產(chǎn)生7個(gè)羧基卟啉，6個(gè)羧基卟啉，5個(gè)羧基卟啉，最后形成糞卟啉原Ⅲ(一個(gè)4個(gè)羧基的卟啉)。此酶也能催化尿卟啉原Ⅰ形成糞卟啉原Ⅰ。
6.哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的糞卟啉原氧化酶是一種線粒體酶，它催化糞卟啉原Ⅲ的吡咯環(huán)A和B上的丙基脫去羧基和2個(gè)氫成為這些位置上的乙烯基而形成原卟啉原。這種酶不能代謝糞卟啉原Ⅰ。
7.原卟啉原Ⅸ氧化為原卟啉Ⅸ是由原卟啉原氧化酶起中介作用，該酶催化原卟啉原Ⅸ中心脫去6個(gè)氫原子。
8.亞鐵螯合酶，催化鐵嵌入原卟啉，是血紅素生物合成的最后一步。該酶并非對(duì)鐵有特異性，它也能催化一些其他金屬的嵌入例如鋅。
代謝途徑的中間體僅存在于細(xì)胞內(nèi)，正常排泄的量很少。他們的分子大小，溶解度和其他的性質(zhì)相互間差異很大。ALA，PBG和卟啉原是無色和無熒光的。原卟啉，最后的中間體，唯一被氧化的卟啉。氧化的卟啉受到長(zhǎng)波紫外線照射時(shí)呈紅色熒光。漏到細(xì)胞外液的卟啉原自動(dòng)氧化為卟啉而排泄。然而，一定量的未氧化的糞卟啉原可能排泄在尿中。ALA，PBG，尿卟啉，7羧基，6羧基和5羧基的卟啉是水溶性的，大部分排泄在尿中。糞卟啉(一個(gè)4羧基卟啉)是排泄在尿和膽汁中。硬卟啉(一種3羧基卟啉)和原卟啉(一種2羧基卟啉)很難溶解于水中，而不能由腎臟排泄。它們出現(xiàn)在血漿中，被肝臟攝取，然后排泄在膽汁和糞中，它們也可積聚在骨髓。
血紅素合成的控制
血紅素合成最多在骨髓，在那里血紅素和有氧轉(zhuǎn)輸功能的血紅蛋白結(jié)合，而在肝臟，則多數(shù)和細(xì)胞色素結(jié)合，它是電子轉(zhuǎn)輸?shù)鞍�。在肝臟大多數(shù)細(xì)胞色素是細(xì)胞色素P-450酶，它代謝藥物和許多其他外源的和內(nèi)源的化學(xué)品(參見第43節(jié))。
血紅素生物合成在肝臟和骨髓的調(diào)控機(jī)制是不同的。在肝臟血紅素合成是限速的，它受到第一個(gè)酶，ALA合成速度的控制(圖14-1，酶1)。正常肝細(xì)胞中酶活性十分緩慢，在肝臟為應(yīng)答各種化學(xué)療法而需要制造更多的血紅素時(shí)，酶的濃度顯著地上升。酶的合成也受細(xì)胞內(nèi)血紅素量的反饋控制，當(dāng)游離的血紅素濃度高時(shí)，合成就降低。某些藥物和激素誘導(dǎo)肝細(xì)胞制造更多的ALA合成酶，血紅素及細(xì)胞色素P-450。
在骨髓，血紅素由成紅細(xì)胞和仍保留有線粒體的網(wǎng)織紅細(xì)胞制造，然而循環(huán)中的紅細(xì)胞沒有線粒體則不能形成血紅素。紅細(xì)胞系內(nèi)血色素合成至少部分受到細(xì)胞攝取鐵過程的調(diào)節(jié)。骨髓細(xì)胞表達(dá)某些途徑中酶的紅細(xì)胞系的特異形式。紅細(xì)胞系的特異ALA合成酶受到在mRNA中的鐵應(yīng)答元素的調(diào)節(jié)，它也部分受到為形成血紅蛋白而合成血紅素的組織特異調(diào)節(jié)。
病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制
血紅素生物合成途徑中的8個(gè)酶已全部被克隆，定序和染色體定位(表14-1)。某些X連鎖鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血已被發(fā)現(xiàn)有紅細(xì)胞系特異形式的ALA合成酶的突變。卟啉癥和相關(guān)疾病和其他7個(gè)酶的缺乏有關(guān)，這些酶的突變基因已被確定。雖然各種類型的遺傳性卟啉病和特異的酶缺乏有關(guān)，但是有一定量酶缺乏的病人來源于同一家庭，似乎酶有不同的突變基因。因此，這些疾病在分子水平上有不均一性。
當(dāng)血紅素生物合成途徑的酶缺乏時(shí)，其底物和血紅素前體可積聚在骨髓或肝臟。血液中這些血紅素前體增多，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至其他組織，隨尿和糞排出體外。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
某些卟啉病，尤其是早期卟啉前體ALA，PBG升高的卟啉病，可損害神經(jīng)，出現(xiàn)多種癥狀，如腹痛，肌無力，后者可發(fā)展為肌麻痹。推測(cè)神經(jīng)癥狀的發(fā)病機(jī)制有過多血紅素中間產(chǎn)物在神經(jīng)系統(tǒng)作用，或神經(jīng)系統(tǒng)缺乏血紅素合成。但ALA和其他血紅素代謝產(chǎn)物未證明有神經(jīng)毒性，病人神經(jīng)組織未發(fā)現(xiàn)有血紅素缺乏。確切發(fā)病機(jī)制還不清楚。
引起組織和血漿中卟啉(如尿卟啉，糞卟啉，原卟啉)升高的卟啉病可有光敏感性。在有O2 條件下，當(dāng)這些卟啉在波長(zhǎng)400nm光線照射下可產(chǎn)生帶電不穩(wěn)定氧，稱為單線態(tài)氧(singletoxygen)，可引起組織損傷。因?yàn)槠つw是暴露在光線下最多的組織，故皮膚特別敏感。
卟啉病分類
卟啉病可根據(jù)特異酶缺乏來準(zhǔn)確分類。其他根據(jù)臨床特征來分類，有臨床實(shí)用性但互相有重疊交叉。急性卟啉病引起神經(jīng)癥狀，往往是間歇性的；皮膚卟啉病引起皮膚光敏感。急性間歇性卟啉病，ALA脫水酶缺乏卟啉病，遺傳性糞卟啉病和肝卟啉病組成急性卟啉病。遲發(fā)性皮膚卟啉病，遺傳性糞卟啉病，肝卟啉病，紅細(xì)胞生成性原卟啉病，先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝紅細(xì)胞生成性卟啉病組成皮膚卟啉病。肝性卟啉病，過多的血紅素前體主要來自肝臟；紅細(xì)胞生成性卟啉病，過多的血紅素前體主要來自骨髓。
本節(jié)中首先討論三種最常見的卟啉病，按照血紅素生物合成途徑中酶缺乏順序來描述(表14-2)。少見卟啉病分別簡(jiǎn)述，也按照血紅素生物合成途徑中酶缺乏順序來討論。
實(shí)驗(yàn)室檢查
卟啉病癥狀與其他疾病相似。某些實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷卟啉病敏感且特異，疾病發(fā)作時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果明顯異常。當(dāng)懷疑卟啉病存在時(shí)，必須合適選擇實(shí)驗(yàn)檢查項(xiàng)目，以提供特異性診斷信息。最好依靠少數(shù)敏感和特異的試驗(yàn)來進(jìn)行篩查(表14-3)。大多數(shù)情況下，急性卟啉病的篩查試驗(yàn)僅僅是檢測(cè)尿中ALA及PBG含量。Watson-Schwartz試驗(yàn)是定性試驗(yàn)，已被廣泛用于檢測(cè)尿中過多PBG。更受歡迎的快速檢測(cè)尿PBG的方法是使用試劑盒，常用離子交換樹脂塑料筒。Mauzerall和Granick定量檢測(cè)法用于證實(shí)PBG和ALA篩選試驗(yàn)的陽性結(jié)果。疑診皮膚性卟啉病時(shí)應(yīng)檢測(cè)血卟啉。紅細(xì)胞酶測(cè)定是第二線試驗(yàn)，平常不作，只在相關(guān)篩查試驗(yàn)異常時(shí)才作。測(cè)定尿，糞和紅細(xì)胞卟啉也是第二線試驗(yàn)，因?yàn)槿狈μ禺愋?如其他情況下，它們亦可異常)，故不適合作篩查試驗(yàn)(表14-3)。
