白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥

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　　周圍血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4000/mm³稱為白細(xì)胞減少癥（leukopenia)。白細(xì)胞減少癥最常見是由中性粒細(xì)胞減少所致。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于1800～2000/mm³稱為粒細(xì)胞減少癥（neutropenia)；低于500～1000/mm³稱為粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis)，常伴有嚴(yán)重的難以控制的感染。上述三類情況的病因和發(fā)病機(jī)理大致相同，但病情的嚴(yán)重程度不等。

【診斷】　返回

　　白細(xì)胞計(jì)數(shù)是最主要的實(shí)驗(yàn)診斷依據(jù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)受多種因素影響可有較大的波動(dòng)，所以往往需要多次重復(fù)檢驗(yàn)始可診斷。粒細(xì)胞漿內(nèi)可有毒性顆粒和空泡，常提示存在細(xì)菌性感染。單核細(xì)胞比例常代償性增多。如桿狀核的比例增加（＞20％)提示骨髓有足夠的粒細(xì)胞生成能力。骨髓象隨原發(fā)病而異。粒細(xì)胞缺乏癥骨髓內(nèi)各階段的中性粒細(xì)胞極度減少，甚至完全消失。粒細(xì)胞有明顯的毒性改變或成熟受阻。淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞可增多，幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞大致正常。病情好轉(zhuǎn)時(shí)外周血中晚幼粒細(xì)胞及較成熟粒細(xì)胞相繼出現(xiàn)，個(gè)別可呈類白血病血象。

　　 診斷的第二步是尋找白細(xì)胞減少的病因。要注意追問有無可能引起本病的藥物或化學(xué)物接觸史；有無引起粒細(xì)胞減少的基礎(chǔ)疾病，例如慢性炎癥、自身免疫性疾��；有無反復(fù)感染史等。下列特殊檢查可輔助了解粒細(xì)胞減少癥的病因和發(fā)病機(jī)理。

　　 （一)骨髓粒細(xì)胞貯備功能測定 用致熱原如初膽烷醇酮、脂多糖及強(qiáng)的松（或氫化考的松)，通過中間產(chǎn)物——“中性粒細(xì)胞釋放因子”的作用，促使骨髓粒細(xì)胞釋放，了解粒細(xì)胞的釋放功能。

　　 如用強(qiáng)的松40mg口服五小時(shí)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較服藥前增加2×10⁹/L以上或用氫化考的松200mg靜脈注射3～4小時(shí)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較用藥前增加4×10⁹～5×10⁹/L以上者均為正常。

　　 （二)腎上腺素試驗(yàn) 皮下注射0.2mg后20分鐘測白細(xì)胞數(shù)，如升高2000/mm³或較原水平高1倍以上，提示血管壁上有粒細(xì)胞過多聚集在邊池。如無脾腫大，則可考慮為假性粒細(xì)胞減少癥。

　　 （三)白細(xì)胞凝集素 在個(gè)別免疫性粒細(xì)胞減少癥患者血清中可出現(xiàn)白細(xì)胞凝集素，有輔助診斷意義。但多次輸血者或經(jīng)產(chǎn)婦亦可陽性。

　　 （四)溶菌酶 測定血清和骨髓中的溶菌酶可了解粒細(xì)胞的生成情況。

【治療措施】　返回

　　繼發(fā)性粒細(xì)胞減少者應(yīng)積極治療基礎(chǔ)疾病，中止可疑藥物或毒物接觸。根據(jù)不同的病理機(jī)制選用治療方法。

　　 （一)藥物治療 碳酸鋰可增加粒細(xì)胞的生成，但對(duì)慢性骨髓功能衰竭者無效。成人劑量300mg，一日三次口服，見效后減量為200mg一日二次維持2～4周。副作用可有震顫、胃部不適、腹瀉、瘙癢、水腫等，停藥即可消失。腎臟病者慎用。腎上腺皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤對(duì)免疫性粒細(xì)胞減少者有效。長期隨訪血象穩(wěn)定又無感染者一般不需服藥。

　　（二)基因重組人粒系生長因子GM-CSF和G-CSF可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，促進(jìn)粒細(xì)胞增生、分化成熟、由骨髓釋放至外周血液，并能增強(qiáng)粒細(xì)胞的趨化、吞噬和殺菌活性。G-CSF對(duì)周期性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重的先天性粒細(xì)胞缺乏兒童效果較好，它能加速化療引起白細(xì)胞減少的恢復(fù)，亦可用于預(yù)防強(qiáng)烈化療引起的白細(xì)胞減少和發(fā)熱。根據(jù)病情選用50μg/m²皮下注射每日一次或100～300μg/d皮下或靜脈內(nèi)滴注。待白細(xì)胞回升后酌情減量或停藥。CSF的副作用有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛等。

　　 （三)抗感染治療 病員一旦有發(fā)熱即應(yīng)做血、尿和其它有關(guān)的培養(yǎng)，并立即給予廣譜抗生素治療。待證實(shí)病原體后再改用針對(duì)性的制劑。如未能證實(shí)病原體則廣譜抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療必須給足療程，并應(yīng)注意防治二重感染，如霉菌、厭氧菌等。對(duì)急性粒細(xì)胞缺乏癥者必須給予嚴(yán)格的消毒隔離保護(hù)，最宜于置入空氣凈化的無菌室內(nèi)，加強(qiáng)皮膚、口腔護(hù)理，以防交叉感染。粒細(xì)胞缺乏癥者抗感染治療常為搶救成功與否的關(guān)鍵。

　　 （四)其他 輸注濃集的粒細(xì)胞懸液曾試用于伴發(fā)嚴(yán)重感染者，但因受者體內(nèi)迅速產(chǎn)生粒細(xì)胞抗體而難以奏效，現(xiàn)已少用。在骨髓衰竭為粒細(xì)胞缺乏的原發(fā)病因，并排除了免疫介導(dǎo)所致的癥狀嚴(yán)重者可考慮異基因造血干細(xì)胞移植治療。

【病因?qū)W】　返回

　　按粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和病理生理，本癥可分為四大類：

　　 （一)骨髓損傷 中性粒細(xì)胞生成減少 正常成人每日在骨髓內(nèi)生成大量的中性粒細(xì)胞，約10¹¹個(gè)以上。集落刺激因子IL-3、GM-CSF能促使G₀期造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，在骨髓增殖池G-CSF特異地誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞進(jìn)一步地增殖和分化。晚幼粒細(xì)胞停止了增殖，繼續(xù)分化成熟為桿狀核和中性分葉核細(xì)胞。這些細(xì)胞在進(jìn)入周圍血液前可在骨髓貯存池內(nèi)逗留5天左右。由于某些致病因素直接損傷骨髓導(dǎo)致CFU-GM數(shù)量或質(zhì)的異�；蚴乖煅�功能障礙，常是中性粒細(xì)胞減少最多見的原因：

　　 1.藥物引起的損傷 抗腫瘤藥物和免疫抑制劑都可直接殺傷增殖細(xì)胞群。藥物抑制或干擾粒細(xì)胞核酸合成，影響細(xì)胞代謝，阻礙細(xì)胞分裂。藥物直接的毒性作用造成粒細(xì)胞減少與藥物劑量相關(guān)。其它多類藥物亦可有直接的細(xì)胞毒性或通過免疫機(jī)制使粒細(xì)胞生成減少。（表1)

表1　可引起中性粒細(xì)胞減少癥的常用藥物

　　 2.化學(xué)毒物及放射線 化學(xué)物苯及其衍生物、二硝基酚、砷、鉍等對(duì)造血干細(xì)胞有毒性作用。X線、γ線和中子能直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，造成急性或慢性放射損害，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。

　　 3.免疫因素 自身免疫性粒細(xì)胞減少是自身抗體、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞作用于粒系分化的不同階段，致骨髓損傷阻礙粒細(xì)胞生成。常見于風(fēng)濕病和自身免疫性疾病時(shí)。某些藥物為半抗原進(jìn)入敏感者體內(nèi)與粒細(xì)胞膜蛋白結(jié)合或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原吸附于粒細(xì)胞表面。這些全抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗粒細(xì)胞抗體IgG或IgM。當(dāng)重復(fù)用藥時(shí)引起粒細(xì)胞凝集和破壞。這稱之為免疫性藥物性粒細(xì)胞缺乏癥。有部分患者對(duì)某些藥物（磺胺、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，除導(dǎo)致粒細(xì)胞減少外，還常伴有皮疹、蕁麻疹、哮喘、水腫等過敏表現(xiàn)。引起免疫性粒細(xì)胞減少者與用藥劑量無關(guān)。

　　 4.全身感染 細(xì)菌感染如分支桿菌（特別是結(jié)核桿菌)及病毒感染如肝炎病毒等。　

　　 5.異常細(xì)胞浸潤骨髓 癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、造血系統(tǒng)惡性病及骨髓纖維化等造成骨髓造血功能的衰竭。

　　 6.細(xì)胞成熟障礙--無效造血 如葉酸和維生素B₁₂缺乏，影響DNA合成。骨髓造血活躍，但細(xì)胞成熟停滯而破壞于骨髓內(nèi)。某些先天性粒細(xì)胞缺乏癥和急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿也存在著成熟障礙，而致粒細(xì)胞減少。

　　 （二)周圍循環(huán)粒細(xì)胞分布異常 進(jìn)入血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞僅1/2在循環(huán)池內(nèi)，即隨血流循環(huán)，另外1/2的中性粒細(xì)胞緊貼于毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞（邊緣池)，不隨血流循環(huán)，故不能在白細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)被檢測到。循環(huán)池與邊緣池之間的粒細(xì)胞可相互轉(zhuǎn)換。注射腎上腺素或應(yīng)激狀態(tài)下，粒細(xì)胞可由邊緣池迅速轉(zhuǎn)入循環(huán)池，使粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高。如邊緣池內(nèi)粒細(xì)胞量相對(duì)大量增加時(shí)可造成假性粒細(xì)胞減少，此時(shí)粒細(xì)胞的生成和利用均正常。全身感染及過敏反應(yīng)時(shí)可引起反應(yīng)性的獲得性假性粒細(xì)胞缺乏癥（圖1)。

圖1　粒細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)圖解

　　 ^*以³H-嘧啶體外DF³²P測定，該池大小為6.5×13×10⁹/kg，轉(zhuǎn)換時(shí)間4～8天，體內(nèi)DF³²P測定該池大小為3～23×10⁹/kg，轉(zhuǎn)換時(shí)間8～14天

　　 （三)血管外組織內(nèi)的粒細(xì)胞需求增加，消耗加速粒細(xì)胞在血管內(nèi)一般僅數(shù)小時(shí)（半數(shù)逗留期為6h)即移游至血管外而進(jìn)入組織，執(zhí)行其防御及清除“廢物”的功能，約1～2天死亡。在細(xì)菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏反應(yīng)等情況下，受粒細(xì)胞生成因子GM-CSF和G-CSF的調(diào)節(jié)，粒細(xì)胞的生成率增加，從骨髓釋放至外周血及進(jìn)入組織的粒細(xì)胞增多，且吞噬作用和殺菌活性增強(qiáng)。然而嚴(yán)重感染時(shí)機(jī)體對(duì)正常體液刺激，缺乏足夠的反應(yīng)，同時(shí)中性粒細(xì)胞上一些白細(xì)胞粘附分子（CD11/CD18等)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子（ICAM-1)被炎癥介質(zhì)所激活，使白細(xì)胞易于粘附于血管壁并穿越內(nèi)皮細(xì)胞遷移至組織。最終仍可見血液內(nèi)有短暫的粒細(xì)胞減少。自身免疫性粒細(xì)胞減少和脾亢患者粒細(xì)胞的消耗可超過了骨髓內(nèi)的生成能力，可發(fā)生粒細(xì)胞減少。

　　 （四)混合因素 如慢性特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥、周期性粒細(xì)胞減少癥等。臨床上上述三類白細(xì)胞減少�；旌洗嬖冢�宜注意分析。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　白細(xì)胞減少常繼發(fā)于多種全身性疾病，臨床表現(xiàn)以原發(fā)病為主。多數(shù)白細(xì)胞減少者病程常短暫呈自限性，無明顯臨床癥狀或有頭昏、乏力、低熱、咽喉炎等非特異性表現(xiàn)。中性粒細(xì)胞是人體抵御感染的第一道防線，因而粒細(xì)胞減少的臨床癥狀主要是易有反復(fù)的感染。患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)性與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、減少的時(shí)間和減少的速率直接相關(guān)。粒細(xì)胞缺乏（粒細(xì)胞＜500/mm³)時(shí)與一般的白細(xì)胞減少表現(xiàn)完全不同，起病急驟，因短期內(nèi)大量粒細(xì)胞破壞，患者可突然畏寒、高熱、出汗、周身不適。幾乎都在2～3天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染。肺、泌尿系、口咽部和皮膚最易發(fā)生感染。粘膜可有壞死性潰瘍。由于介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的粒細(xì)胞缺乏，所以感染時(shí)的體征和癥狀通常不明顯；如嚴(yán)重的肺炎在胸片上僅見輕微浸潤，亦無膿痰；嚴(yán)重的皮膚感染不致形成癤腫；腎盂腎炎不見膿尿等。感染容易迅速播散，進(jìn)展為膿毒血癥。死亡率甚高。本癥最常見的病因是藥物反應(yīng)，可有相關(guān)的病史。停用藥物經(jīng)搶救治療，體溫恢復(fù)正常，外周血白細(xì)胞回升，表示病情好轉(zhuǎn)。

　　 慢性特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥 系慢性粒細(xì)胞減少癥中最常見的類型。以中青年女性較多見，無明確的特殊服藥史及化學(xué)品接觸史。臨床無癥狀或有疲勞、低熱、盜汗或失眠等。周圍血細(xì)胞及骨髓涂片檢查均無特殊發(fā)現(xiàn)。

　　 周期性粒細(xì)胞減少癥 以反復(fù)周期性粒細(xì)胞減少伴全身乏力、發(fā)熱及輕度感染為其特點(diǎn)，大多數(shù)病人于嬰兒期即起病，也可起病較晚。可累及家庭中幾個(gè)成員。發(fā)作期約4～14天，間歇期12～35天，癥狀可完全消失。

　　 家族性良性粒細(xì)胞減少癥 系顯性常染色體遺傳性疾病，發(fā)病年齡較大，呈間歇發(fā)作，粒細(xì)胞中度減少，過程良好。骨髓象粒系停滯于中幼和晚幼粒階段，可伴有低丙種球蛋白血癥。隨年齡增長，可自行緩解。

　　 病人僅有中性粒細(xì)胞減少，無原發(fā)病亦無反復(fù)感染者可統(tǒng)稱為良性粒細(xì)胞減少癥，包括家族性、先天性和假性粒細(xì)胞減少癥在內(nèi)。