熟悉H1受體阻滯藥的藥理作用特點。 熟悉臨床常用的H2受體阻滯藥的藥理作用特點。 組胺(histamine)是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)。組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿細胞中。因此,含有較多肥大細胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高,腦脊液中也有較高濃度。肥大細胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合,物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒,導致組胺釋放。組胺與靶細胞上特異受體結(jié)合,產(chǎn)生生物效應;如小動脈、小靜脈和毛細血管舒張,引起血壓下降甚至休克;增加心率和心肌收縮力,抑制房室傳導;興奮平滑肌,引起支氣管痙攣,胃腸絞痛;刺激胃壁細胞,引起胃酸分泌。組胺受體有H1、H2、H3亞型。各亞型受體功能見表29-1。組胺的臨床應用已逐漸減少,但其受體阻斷藥在臨床上卻有重大價值。 組胺受體分布及效應表 受體類型 所在組織 效 應 阻斷藥 H1 支氣管,胃腸, 子宮等平滑肌皮膚血管心房,房室結(jié) 收縮擴張收縮增強,傳導減慢 苯海拉明 異丙嗪及氯苯那敏等 H2 胃壁細胞 血管心室,竇房結(jié) 分泌增多 擴張收縮加強,心率加快 西米替丁 雷尼替丁等 H3 中樞與外周 神經(jīng)末梢 負反饋性調(diào)節(jié)組胺 合成與釋放 thioperamide 第一節(jié) H1受體阻斷藥 人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結(jié)構(gòu), 乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似,對H1受體有較大親和力,但無內(nèi)在活性,故能競爭性阻斷之。 【藥理作用】 1.抗外周組胺H1受體效應 H1受體被激動后即能通過G蛋白而激活磷脂酶C,產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)與二酰基甘油(DG),使細胞內(nèi)Ca2+增加,蛋白激酶C活化,從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子(EDRF)和PGI2,使小血管擴張,通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥,可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對組胺引起的血管擴張和血壓下降,H1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用,因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。 2.中樞作用 治療量H1受體阻斷藥有鎮(zhèn)靜與嗜唾作用。作用強度因個體敏感性和藥物品種而異,以苯海拉明、異丙嗪作用最強;阿司咪唑、特非那丁因不易通過血腦屏障,幾無中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞H1受體有關。個別患者也出現(xiàn)煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用,可能與其中樞抗膽堿作用有關。 3.其他作用 多數(shù)H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。 表 常用H1-受體阻斷藥作用特點的比較 藥 物 鎮(zhèn)靜程度 止吐作用 抗膽堿作用 作用時間(小時) 苯海拉明 +++ ++ +++ 4~6 異丙嗪 +++ ++ +++ 4~6 吡芐明 ++ / / 4~6 氯苯那敏 + - ++ 4~6 布可立嗪 + +++ + 16~18 美克洛嗪 + +++ + 12~24 阿司咪唑 - - - 10(天) 特非那定 - - - 12~24 苯茚胺 略興奮 - ++ 6~8 (+++ 作用強;++ 作用中等;+ 作用弱;- 無作用) 【體內(nèi)過程】多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好,2~3小時達血濃高峰,作用持續(xù)4~6小時。藥物在肝內(nèi)代謝后,經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。特非那丁口服后1~2小時達血濃高峰,t1/2為4~5小時,然而作用持續(xù)12~24小時以上,因其代謝產(chǎn)物尚有活性。阿司咪唑口服后2~4小時達血藥濃度高峰,t1/2約20小時。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑,仍具活性,t1/2為10天,數(shù)星期后才達穩(wěn)態(tài)血濃。 【臨床應用】 1.變態(tài)反應性疾病 對蕁麻疹,枯草熱和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應效果良好。對昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對慢性過敏性蕁麻疹與H2受體阻斷藥合用效果比單用好。對支氣管哮喘患者幾乎無效。對過敏性休克也無效。 2.暈動病及嘔吐 苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對暈動病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。防暈動病應在乘車、船前15~30分服用。 3.失眠 對中樞有明顯抑制作用的導丙嗪、苯海拉明可用于失眠。 【不良反應】常見鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力等,故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業(yè)。少數(shù)患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎,妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏。阿司咪唑過量可致暈厥、心跳停止。 第二節(jié) H2受體阻斷藥 以含有甲硫乙胍的側(cè)鏈代替H1受體阻斷藥的乙基胺鏈,獲得有選擇作用的H2受體阻斷藥,它拮抗組胺引起的胃酸分泌,對H1受體無作用。H2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍很有價值的新藥。當前臨床應用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。 【藥理作用】本類藥物競爭性拮抗H2受體,能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎胃酸及食物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周,在內(nèi)窺鏡檢查下,十二指腸潰瘍愈合率為77%~92%。晚飯時1次給藥療效與一日多次給藥的療效相仿或更佳。對胃潰瘍療效發(fā)揮較慢,用藥8周愈合率為75%~88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強4~10倍,法莫丁比西米替丁強20~50倍。 【體內(nèi)過程】本類藥物口服吸收良好,但首關消除使生物利用度降為50%~60%。消除t1/2尼扎替丁為1.3小時,其他三藥為2~3小時。大部分藥物以原形經(jīng)腎排出,但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長。 【臨床應用】用于十二指腸潰瘍,胃潰瘍,應用6~8周,愈合率較高,延長用藥可減少復發(fā)。卓-艾綜合征需用較大劑量。其他胃酸分泌過多的疾病如胃腸吻合潰瘍,反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。 【不良反應】發(fā)生較少,尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁,長期服用耐受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過快,可使心率減慢,心收縮力減弱。長期服用西米替丁的男性青年,可引起陽萎、性欲消失及乳房發(fā)育。可能與其抑制二氫睪丸素與雄性素受體相結(jié)合及增加血液雌二醇濃度有關。 西米替丁能抑制細胞色素P-450肝藥酶活性,抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時,應調(diào)整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱,法莫替丁、尼扎替丁對其無影響。 轉(zhuǎn)帖于 醫(yī)學全在線 quanxiangyun.cn
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