鈣拮抗劑在心血管疾病中的不良反應(yīng)

鈣拮抗劑具有抑制Ca2+內(nèi)流的作用，改變心肌，平滑肌的興奮---收縮偶聯(lián)過(guò)程，松弛血管平滑肌，減輕后負(fù)荷，降低血壓。自七十年代鈣拮抗劑作為血管擴(kuò)張藥物應(yīng)用以來(lái)，被廣泛應(yīng)用于高血壓和冠心病治療。臨床應(yīng)用鈣拮抗劑一般治療量，患者常能耐受。其常見(jiàn)不良反應(yīng)有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。以常用四種鈣拮抗劑為例，其不良反應(yīng)發(fā)生情況如下表：

	維拉帕米	硫氮卓酮	硝苯啶	非洛地平
踝部水腫	+ +	+ +	+ +	+ + +
便秘	+ + + +	+	0	0
頭暈	+ +	+ +	+或+ +	+
面部潮紅	+ +	+	+ + +	+
頭痛	+	+	+ +	+ +
心悸或心動(dòng)過(guò)速	0	0	+ +	+
皮疹	+	+	0	0

1. 外周水腫：見(jiàn)于各類(lèi)鈣拮抗劑，以二氫吡啶類(lèi)發(fā)生率最高。常見(jiàn)于踝部，但亦可發(fā)生于手部。常靜坐工作的病人容易發(fā)生外周水腫，晚間尤為明顯。外周水腫與鈣拮抗劑擴(kuò)張血管作用有關(guān)。血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管壓力增高，從而加速血管內(nèi)液體濾出、組織間液增加，導(dǎo)致外周水腫。

2. 便秘：常見(jiàn)于苯烷胺類(lèi)鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見(jiàn)于硫氮卓酮。其發(fā)生程度與所用劑量成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長(zhǎng)期使用過(guò)程可逐漸減輕。

3. 頭痛與面部紅腫：亦與血管擴(kuò)張有關(guān)，一般均可耐受。在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中，經(jīng)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，可逐漸消失。

4. 心動(dòng)過(guò)速或心悸：常見(jiàn)于二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，系血管擴(kuò)張所致的反射性心博加速的臨床表現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時(shí)易于發(fā)生。與b受體阻滯劑合用能控制該類(lèi)不良反應(yīng)。另外，大量應(yīng)用鈣拮抗劑，尤其經(jīng)靜脈途徑給藥時(shí)，其固有的負(fù)性頻率作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用及負(fù)性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩。血管外周阻力的過(guò)度降低還可導(dǎo)致低血壓反應(yīng)。

近年在臨床使用過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，某些鈣拮抗劑如維拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地爾硫卓Diltazem短期或長(zhǎng)期治療可能使血液動(dòng)力學(xué)及臨床預(yù)后惡化。鑒于此，本文將鈣拮抗劑在心血管疾病中的不良反應(yīng)做一概述，以期引起臨床使用中的注意。

1.治療心力衰竭

鈣拮抗劑能擴(kuò)張全身阻力血管，減輕后負(fù)荷，阻滯Ca2+內(nèi)流入心肌細(xì)胞，減少細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷過(guò)重，保護(hù)已處于缺血狀態(tài)的心肌。從該理論出發(fā)，鈣拮抗劑在心力衰竭中治療應(yīng)是安全有效的。但Elkayam[1]等做隨機(jī)、雙盲、交叉的前瞻性研究，比較單用硝苯吡啶或與二硝酸異山梨醇酯（ISDN)合用或單用ISDN治療慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，結(jié)果提示用ISDN治療相對(duì)穩(wěn)定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明顯加重，38%病例需增加利尿劑量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg對(duì)左心功能不全的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，結(jié)果有55.2% (16人)血液動(dòng)力學(xué)惡化，左右心室每博指數(shù)下降，平均右心房壓升高，1年生存率僅為23%，而心衰未惡化的13人1年生存率為67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。

不僅硝苯吡啶有此類(lèi)報(bào)道，據(jù)Diltazem多中心的梗死后試驗(yàn)的亞群分析[3]顯示，在心室射血分?jǐn)?shù)〈0.40病人中，297例病人21%出現(xiàn)晚期充血性心力衰竭，安慰劑組326例僅12%(P<0.01)。研究結(jié)果提示地爾硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其惡化的危險(xiǎn)率與心室射血分?jǐn)?shù)密切相關(guān)。另?yè)?jù)MDPIT[4]試驗(yàn)，對(duì)心臟X影像顯示有肺淤血的亞組病人進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地爾硫卓治療病人心衰有加重趨勢(shì)，心臟病死率明顯增加。

鈣拮抗劑加重充血性心力衰竭的作用機(jī)制是什么?目前認(rèn)為[5]主要是由于鈣拮抗劑的負(fù)性肌力作用。其長(zhǎng)期使用抑制心肌，使本已降低的心臟收縮功能進(jìn)一步下降，血液動(dòng)力學(xué)惡化。另外鈣拮抗劑可增加血漿去甲腎上腺素和腎素的活性，激活內(nèi)源性神經(jīng)激素系統(tǒng)，尤其是腎素¾血管緊張素系統(tǒng)，引起血管緊張素II水平升高，產(chǎn)生縮血管反應(yīng)和水鈉潴留。這亦是造成心衰加重的重要因素。確切機(jī)制目前有待于進(jìn)一步研究。

臨床研究已表明第一代短效鈣拮抗劑在心衰病人中應(yīng)用常引起心衰加重，預(yù)后不佳，建議臨床治療充血性心力衰竭病人時(shí)應(yīng)慎用該類(lèi)藥物。

2.治療心絞痛

鈣拮抗劑能抑制心肌興奮時(shí)Ca2+內(nèi)流，降低心肌收縮力，提高心肌對(duì)缺血的耐受性，并擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，降低動(dòng)脈血壓，減輕心臟后負(fù)荷，廣泛用于抗心絞痛。但近年有研究表明，鈣拮抗劑引起的冠脈擴(kuò)張只對(duì)明顯由冠脈痙攣所致心絞痛(如變異型心絞痛，非心率相關(guān)的隱匿性心絞痛以及過(guò)度通氣和部份寒冷誘發(fā)的心絞痛)特別有效，若用于其他類(lèi)型心絞痛治療則無(wú)效甚至有害。

Egstrup[6]報(bào)道硝苯吡啶雖能增加正常心肌灌注區(qū)血供，但不能改變甚至減少冠脈側(cè)支循環(huán)供給區(qū)血流，具潛在的促局部供血作用，在穩(wěn)定型心絞痛病人中，凡冠狀側(cè)支循環(huán)血流較好的病人，此作用明顯，常使心絞痛癥狀加重。

Muller[7]在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不穩(wěn)定型心絞痛方面比長(zhǎng)效硝酸酯及普萘洛爾療效差。根據(jù)Hobland Interuiversity Nifedipine/Metoprolol Trial（HINT）研究，用硝苯吡啶或美托洛爾及合用兩藥或用安慰劑對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行心肌缺血試驗(yàn)，結(jié)果表明硝苯吡啶只對(duì)已接受b阻滯劑治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者有效，對(duì)于未給b阻滯劑治療患者，硝苯吡啶與美托洛爾聯(lián)合用藥不比美托洛爾單獨(dú)治療好�？梢�(jiàn)，b阻滯劑是治療不穩(wěn)定型心絞痛的首選方案。但對(duì)于不能耐受b阻滯劑患者（尤其是合并呼吸道哮喘患者）可選擇使用鈣拮抗劑。另外在b阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用鈣拮抗劑可減少副作用發(fā)生，對(duì)單獨(dú)使用b阻滯劑無(wú)效患者加用硝苯吡啶可能改善癥狀。目前在已使用b阻滯劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鈣拮抗劑或維拉帕米等非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑用于早期不穩(wěn)定型心絞痛治療乃為較佳選擇。

3.治療高血壓

鈣拮抗劑通過(guò)阻滯Ca2=進(jìn)入平滑肌細(xì)胞,抑制血管平滑肌收縮,降低外周動(dòng)脈阻力使血壓下降, 適用于各型高血壓.對(duì)不能耐受利尿劑及b阻滯劑患者亦有效.

但近年研究對(duì)鈣拮抗劑治療高血壓患者安全性提出質(zhì)疑.Furberge[8]等收集了16個(gè)硝苯吡啶用于冠心病的隨機(jī)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn),擬評(píng)價(jià)硝苯吡啶對(duì)死亡率影響的量效關(guān)系,結(jié)果表明,短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高(呈劑量依賴(lài)性).對(duì)于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,總體死亡率危險(xiǎn)度分別為1.06 (95%可信限為0.81-1.27), 1.18 (95%可信限為0.93-1.50),及2.83 (95%可信限為1.35-5.93). Pahor[9]等研究結(jié)果也很相似.此項(xiàng)研究著重分析各種藥治療高血壓的病人的死亡危險(xiǎn),結(jié)果維拉帕米在治療未患充血性心力衰竭病人中, 各種原因引起的死亡率并不比b阻滯劑好,地爾硫卓危險(xiǎn)性增高但不顯,硝苯吡啶的危險(xiǎn)性則明顯增高.

    硝苯吡啶引起死亡率增高的機(jī)制尚不完全清楚,可能與鈣阻滯劑交感神經(jīng)反射性刺激,增加心肌耗氧量,致心律失常;負(fù)性變力作用;鈣阻滯劑擴(kuò)張血管作用使嚴(yán)重冠心病患者的冠脈供血分流至較小的冠脈側(cè)支循環(huán)血管,至使局部心肌缺血;抗血小板聚集,增加手術(shù)病人出血危險(xiǎn)等有關(guān).

短效硝苯吡啶的此類(lèi)副作用能否推及其他類(lèi)型鈣拮抗劑成長(zhǎng)效硝苯吡啶,只有大型,前瞻性研究才能證實(shí).目前尚不能下定論.但它告誡臨床醫(yī)生,仍應(yīng)將利尿劑和(或)b阻滯劑患者,有使用鈣拮抗劑\ACEI等其它抗高血壓藥物指征時(shí),應(yīng)選擇對(duì)病人個(gè)體最適宜的藥物.

綜上所述,目前已有臨床提示在心血管疾病中使用短效,第一代鈣拮抗劑對(duì)心血管疾病患者預(yù)后的不良影響.因此建議臨床醫(yī)生治療心力衰竭\(yùn)心絞痛及高血壓患者時(shí),應(yīng)根據(jù)病情的個(gè)體差異,選擇適宜藥物,并避免長(zhǎng)期使用短效,第一代鈣拮抗劑.

 
參考文獻(xiàn)：

1.Elkayam U,Amin J et al. A prospective, randomized double-blind,crossover study to       compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation, 1990,82(6):1954

2.Gray S,Francis. Calcium channel blockers and congestive heart failure. Circulation,1991,83(1):36

3.Goldstein RE, Boccuzzi ST,et al.Diltizam increases late-onset congestive heart  failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83(1):52

4.Milton Packer. Calcium channel blockers in chronic heart failure: the risks of " physiologically rational" therapy. Circulation,1990,82(6):2254

5.Packer M.Pathophysiollgical mechanisms underlying the adverse effect of calcium channel-blocking drugs in patients with chronic heart failure. Circulation,1989,80(6):59

6.Egstrup K, Andersen PE.Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with Metoprolol. Am. J. Cardiol,1993,7:177

7.Muller JE, Tofler GH ,Stone PH, et al.Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation,1989,79(4):733

8.Furberger CD,Psaty BM, et al .Nifedipine Dose-Related increase in mortality in patients with coranary heart disease.Circulation.1995,92(5):1326

9.Pahor M,Grurolnik Jm. Corti MC, et al.Long-term survival and use of antihypertension medications in older persons. J . Am.Geriatric Soc, 1995 Nov.

10。徐叔云等《現(xiàn)代實(shí)用臨床藥理學(xué)》 北京：華夏出版社1997：563