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中國(guó)幽門(mén)螺桿菌研究:幽門(mén)螺桿菌感染與十二腸潰瘍的治療

H2受體拮抗劑應(yīng)用于臨床以來(lái),消化生潰瘍的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,H+-K+-APT酶抑制劑洛賽克(Omeprazole)的問(wèn)世,更使得一些所謂“頑固性”潰瘍得以愈合。近年來(lái)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)在潰瘍形成尤其是復(fù)發(fā)中的作用漸被認(rèn)識(shí),從而使抗菌治療受到重視…

H2受體拮抗劑應(yīng)用于臨床以來(lái),消化生潰瘍的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,H+-K+-APT酶抑制劑洛賽克(Omeprazole)的問(wèn)世,更使得一些所謂“頑固性”潰瘍得以愈合。近年來(lái)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)在潰瘍形成尤其是復(fù)發(fā)中的作用漸被認(rèn)識(shí),從而使抗菌治療受到重視。但各種治療對(duì)潰瘍愈合的作用有什么不同,尚缺少系統(tǒng)的研究。本文從細(xì)菌學(xué)、組織病理學(xué)和潰瘍邊緣粘膜超威結(jié)構(gòu)的改變方面對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

所有病例均經(jīng)電子胃鏡證實(shí)診斷為活動(dòng)期(A1期)DU患者,共40例。其中男28例,女12例。年齡18歲~68歲,平均33.8歲±13.7歲。全部病人在確診前1W內(nèi)未用過(guò)抗生素、鉍劑和影響酸分泌的藥物,均無(wú)應(yīng)用非甾體抗炎藥史。

將近病人隨機(jī)分為3組治療:雷尼替丁組9例,0.15g,每天2次;洛賽克組16例,20mg每天1次;抗菌療法組15例,用羥氨芐青霉素0.5g,每天4次,四環(huán)素0.5g,每天4次,滅滴靈0.4g,每天3次,聯(lián)合治療。療程4周。3組病例的性別和年齡分布,病程和臨床表現(xiàn)相當(dāng)。

1.2 方法

①內(nèi)鏡檢查:應(yīng)用Olympus-GIF—100型電子胃鏡檢查。對(duì)確診為DU的病例,分別在距潰瘍邊緣1cm以?xún)?nèi)和胃竇部各鉗取活組織3塊。各取其中一塊作尿素酶試驗(yàn),其余分別用于組織學(xué)和電子顯微鏡檢查,電鏡檢查僅限于潰瘍邊緣組織。治療后2周、4周分別重復(fù)上述檢查。如量潰瘍消失、留下白色或紅色疤痕列為愈合。②尿素酶試驗(yàn)應(yīng)用深圳愛(ài)利國(guó)醫(yī)學(xué)得技開(kāi)發(fā)公司出品的1min尿素酶試劑。將所取新鮮活組織,迅速置于尿素酶試劑溶液中,如在1min內(nèi)組織標(biāo)本周?chē)芤撼霈F(xiàn)紅色,即為陽(yáng)性。③組織學(xué)檢查:將所取組織于10%福爾馬林液中固定。以黑色為標(biāo)記定向蠟包埋,垂直切片,連續(xù)3張,分別作HE染色、Warthin-Starry銀染色和AB/PAS染色。HE染色用于觀(guān)察粘膜炎癥變化。如果粘膜固有層間質(zhì)內(nèi)炎細(xì)胞≥100個(gè)/每高倍鏡視野或/和有病理性淋巴濾泡形成,表成有炎癥存在。按炎細(xì)胞浸潤(rùn)范圍分三級(jí):輕度,炎細(xì)胞浸潤(rùn)于胃小凹或腸絨毛底部以上;中度,炎細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)腺體固有層;重度,炎細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)粘膜肌層。上述3級(jí)分別以1~3分計(jì)分。無(wú)炎癥存在記0分。Warthin-Starry銀染色用于觀(guān)察Hp存在情況,按油鏡下細(xì)菌多少分0~Ⅳ級(jí),分別以0~4分計(jì)分:Ⅰ級(jí),視野中可見(jiàn)少量Hp;Ⅱ級(jí),見(jiàn)Hp散在分布;Ⅲ級(jí),見(jiàn)Hp成簇分布;Ⅳ級(jí),視野中有大量Hp。無(wú)Hp存在者計(jì)0分。AB/PAS染色用于觀(guān)察十二指腸胃上皮化生情況,胃上皮化生部位PAS染色呈陽(yáng)性反應(yīng)。按Shousha標(biāo)準(zhǔn),將胃上皮化生分為輕中重3組:低倍鏡下觀(guān)察有灶狀存在者記1分,片狀者記2分,大片狀或全化生者記3分。④電鏡觀(guān)察:將潰瘍邊緣活檢組織用銳利刀片切成1mm大小,迅速置于2.5%戊二醛溶液中固定。繼以1%餓酸后固定。逐級(jí)丙酮脫水,Epo812包埋、先切成半薄切片,甲苯胺藍(lán)預(yù)染色,定向修片,保留粘膜管腔面。超薄切片,厚度40nm~60nm,鈾雙染色,置于JEM—1200EX透射光鏡下quanxiangyun.cn/jianyan/觀(guān)察。

2 結(jié)果

潰瘍愈合情況見(jiàn)表1。粘膜組織學(xué)改變:

表1 三組織潰瘍愈合情況

分 組例數(shù)2周愈合率(%)4周愈合率(%)
雷尼替丁95689
洛賽克1616394
抗菌療法155387

治療前DU周?chē)衬び?5%存在不同程度的炎癥改變。表現(xiàn)為有中重度慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),常侵及粘膜固有層或全層,部分可見(jiàn)增大的淋巴濾泡,并可見(jiàn)中性多形核白細(xì)胞浸潤(rùn);粘膜表層,上皮細(xì)胞可見(jiàn)糜爛脫落;部分可見(jiàn)不同程度的胃上皮化生。胃竇粘膜也可見(jiàn)到中、重度炎細(xì)胞浸潤(rùn),淋巴濾泡形成,粘膜上皮壞死脫落,伴部分程度不等的腺體萎縮。治療后,抗菌療法組無(wú)論是DU周?chē)衬せ蛭父]部,炎癥明顯減輕,有的看不到炎細(xì)胞浸潤(rùn)。而雷尼替丁組和洛賽克組炎癥改變不明顯。胃上皮化生在洛賽克組治療后有明為減輕,其他兩組改變不顯著(表2)。1min尿酶試驗(yàn)和Hp的組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果如表3。

表2 胃竇炎和十二指腸潰瘍周?chē)衬そM織變化   (x±S)

分  組炎癥積分胃上皮化生積分
竇 部 
雷尼替丁    
(n=9)    
洛賽克    
(n=16)    
抗菌療法    
     

aP<0.05,bP<0.01,υs治療前。

表3 治療前后Hp檢測(cè)結(jié)果

分  組1min尿素酶試驗(yàn)
陽(yáng)性率(%)
Hp組織學(xué)檢測(cè)積分(x±s)
胃竇部DU邊緣
雷尼替丁治療前892.9±0.21.8±0.3
(n=9)治療后892.6±0.41.7±0.3
洛賽克治療前882.4±0.32.3±0.2
(n=16)治療后50a2.3±0.32.2±0.3
抗菌療法治療前1003.1±0.22.7±0.3
(n=15)治療后7a1.7±0.2b1.2±0.2b

aP<0.05,bP<0.01,υs治療前后。

透射電鏡下改變 十二指腸潰決周?chē)衬た梢?jiàn)三型上皮細(xì)胞,即腸型上皮細(xì)胞、胃型上皮細(xì)胞、過(guò)渡型上皮細(xì)胞。治療前無(wú)論是胃型上皮細(xì)胞還是腸型上皮細(xì)胞,細(xì)胞表面微絨毛較正常組織明顯縮短、稀少。在胃型上皮細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)有Hp存在,位于粘液層下,細(xì)胞表面,大多數(shù)位于細(xì)胞之間連接部位,以致細(xì)胞連接部增寬。細(xì)胞多的部位見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒減少,甚至排空。有的上皮細(xì)胞破壞融解。治療后,抗菌療法組,十二指腸上皮部Hp不復(fù)看到,胃型上皮細(xì)胞表面含有豐富粘液顆粒、細(xì)胞之間連接密,無(wú)論胃型上皮細(xì)胞還是腸型上皮細(xì)胞其微絨毛有足夠長(zhǎng)度,排列整齊。洛賽克組,十二指腸內(nèi)Hp仍然存在,但其形態(tài)變短變小,細(xì)菌大多位于粘液層內(nèi),很少粘附胃型化生上皮細(xì)胞表面,胃型上皮細(xì)胞微絨毛恢復(fù)良好,其內(nèi)粘液顆粒增多,細(xì)胞之間連接緊密。雷尼替丁組胃型上皮細(xì)胞表面和細(xì)胞表面和細(xì)胞連接處仍有Hp存在,細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒沒(méi)有增多,細(xì)胞微絨毛仍然稀疏、短小。

3 討論

高胃酸分泌是DU形成其本因素之一,抑酸治療是促進(jìn)潰瘍愈合的傳統(tǒng)療法。近年來(lái),隨著幽門(mén)螺桿菌在DU形成和復(fù)發(fā)中的作用漸被認(rèn)識(shí),抗菌治療DU成為臨床上一個(gè)重要課題。我們的資料100%的病人胃竇部用組織學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)Hp存在,說(shuō)明了Hp與DU的密切相關(guān)性。3組治療取得了相當(dāng)?shù)寞熜,說(shuō)明抗菌治療的優(yōu)越價(jià)值。

但無(wú)論是H2受體拮抗劑或H+-K+/ATP酶抑制劑治療,潰瘍愈合后的復(fù)發(fā)率很高,而抗菌治療后潰瘍的復(fù)率則較低。這說(shuō)明抑酸和抗菌治療對(duì)潰瘍愈合的效果不同。有學(xué)者認(rèn)為潰瘍愈合的質(zhì)量對(duì)潰瘍復(fù)發(fā)有重要影響。本組資料表明:經(jīng)抗菌治療后,有90%的患者尿素酶試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰;組織學(xué)檢測(cè)Hp的存在和細(xì)菌數(shù)明顯減少,有30%的病例達(dá)到了完全清除,菌量按積分表示治療前后有明顯差異(P<0.01)。同時(shí)胃竇部與潰瘍周?chē)衬さ难装Y程度亦有明顯減輕(P<0.01)。透射電鏡顯示,抗菌治療后腸粘膜上皮各類(lèi)細(xì)胞和微絨毛恢復(fù)正常,胃化生細(xì)胞的頂端重新含有豐富的粘液顆粒,細(xì)胞之間的連接復(fù)為緊密,Hp不再看到。這些改變?cè)诶啄崽娑〗M沒(méi)有看到,洛賽克組的恢復(fù)也較其不如。說(shuō)明抗菌治療使?jié)冇系馁|(zhì)量最優(yōu),這可能是其復(fù)發(fā)率低的根據(jù)。本組選用的抗菌藥物都是試驗(yàn)證明清除Hp最有效的,而且排除了如鉍劑等對(duì)粘膜的保護(hù)作用,這更說(shuō)明抗菌治療取得的愈合質(zhì)量是清除了Hp的結(jié)果。

有趣的是,作為胃酸分泌最強(qiáng)有力的抑制劑洛賽克,治療后有50%的病例尿素酶試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰,組織學(xué)檢測(cè)Hp積分未見(jiàn)明顯降低。國(guó)外學(xué)者也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn),且有洛賽克治療能使Hp清除的報(bào)道。電鏡下,洛賽克治療后的病例,腸腔面Hp仍然可看到,但其表態(tài)變短變小,細(xì)菌多存在于粘液層內(nèi)而不象治療前多位于細(xì)胞表面和細(xì)胞之間。這些都說(shuō)明Hp的侵襲力有明顯減弱。相應(yīng)的,洛賽克治療后潰瘍周?chē)衬さ某⒔q毛增長(zhǎng)、稠密、排列較整齊,胃型上皮細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒增多,細(xì)胞連接緊密。洛賽克抑制Hp活性的機(jī)制不明,一般認(rèn)為是胃內(nèi)pH的改變不利于Hp的生長(zhǎng)。另有推測(cè)Hp細(xì)胞壁內(nèi)H+-K+/ATP酶受到抑制,阻抑了細(xì)菌的代謝。

十二指腸胃上皮化生是DU時(shí)常見(jiàn)改變,本組半數(shù)以上病例均存在。有認(rèn)為這是十二指腸對(duì)高酸負(fù)荷的一種適應(yīng)性反應(yīng)。但因腸內(nèi)Hp僅存在于胃化生上皮表面,因而可成為Hp基地,間接影響潰瘍的復(fù)發(fā)www.med126.com。本研究顯示經(jīng)洛賽克治療后胃上皮化生有所減輕,這一點(diǎn)對(duì)Hp在十二指腸內(nèi)的存活顯然不利。

近年來(lái)有學(xué)者提出洛賽克可以為抗菌藥物清除Hp提供最佳的胃內(nèi)環(huán)境。聯(lián)合應(yīng)用洛賽克的抗菌藥物是DU伴Hp感染的首選治療。本文雖未直接應(yīng)用兩類(lèi)藥物聯(lián)合治療,但從上述結(jié)果及其與Hp消除的關(guān)系看支持了這一觀(guān)點(diǎn)。

本研究說(shuō)明:抗菌治療由于可清降Hp,促進(jìn)潰瘍愈合的質(zhì)量最高,可能是其復(fù)發(fā)率低的根據(jù);洛賽克雖不能清除Hp本身,卻能抑制Hp的活性,減輕胃上皮化生對(duì)Hp存活也不利。提示聯(lián)合應(yīng)用洛賽克和抗菌藥治療DU有其臨床應(yīng)用的前景,值得進(jìn)一步探討。

致謝 感謝第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院電鏡室的大力協(xié)助。

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