【轉】近二十年“十九畏”實驗研究進展 彭惠珍
“十九畏”雖為著名的藥性理論課題，但其實驗研究在近二十年中才取得一定進展，二十世紀八十年代以前僅見四川省江油縣農林局所做的獸醫(yī)界研究。近二十年的實驗研究中，毒性問題是主要著眼點，其次是對藥理、化學成分的研究。
從不同的研究類型來看，“十九畏”的實驗研究可以歸納為四種：
a.多個藥組研究，即對“十九畏”的九組藥物分別進行實驗，并做出總結性概括，如云南中醫(yī)學院中藥系蕭慶慈[1]等人對“十九畏”做過比較系統(tǒng)的藥理、藥化實驗研究。
b.單個藥組研究，即選“十九畏”中的某組藥物進行專項的研究，如郭國華[2]等人所做的人參配伍五靈脂的小鼠急性毒性試驗。
c.獸醫(yī)界所作的研究，如四川省江油縣農林局[3]通過26頭動物所做的相畏配伍實驗。
d.個人自服試驗，如葛勝利[4]等健康人服用“十九畏”中部分藥組。
1 實驗研究現狀
現從毒理、藥理等方面，將各個藥組的實驗研究分別整理如下
1.1 人參與五靈脂配伍
a.急性毒性實驗：常敏毅[5]報道大劑量人參、五靈脂合用，對小鼠無毒性反應；郭國華[2]報道，小鼠急性毒性實驗中，人參、五靈脂配伍，口服不具毒性，腹腔注射呈毒性增加趨勢；邵文杰[6]等人所做相關實驗亦未發(fā)現毒性和副作用。
b.長期毒性實驗：邵文杰[6]等人所做大鼠長期毒性實驗表明，人參與五靈脂配伍對大鼠心、肝、腎等功能均無不良影響。
c.藥理實驗：蕭慶慈[1]等人總結認為人參五靈脂配伍后的藥效變化與人參、五靈脂配伍之劑量比例不同及動物所處的病理生理條件不同有關，尚待深入研究；魯耀邦[7]等人的抗應激實驗表明，人參、五靈脂配伍使用或單用均能明顯提高正常小鼠耐疲勞、耐缺氧、耐寒及耐高溫能力，配伍與單用無顯著性差異；在免疫學方面，郭國華[8]等人的實驗結果表明，人參五靈脂配伍后，對免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細胞的吞噬功能方面，和單用人參、五靈脂相比均無明顯差別，說明二者配伍后在增強免疫低下小鼠的免疫功能方面不會產生拮抗作用，即不影響人參或五靈脂的免疫增強作用；常敏毅[9]報道，人參和五靈脂合用，沒有降低人參的“適應原樣作用”，甚至強于單味人參，在耐饑渴方面，配伍組略低于單味人參組。毛曉健[10]報道了在環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫功能抑制條件下及正常條件下，就人參、五靈脂不同劑量配伍前后對小鼠骨髓中有核細胞數，血中紅細胞、白細胞數，免疫器官重量，凝血時間等影響的研究成果，結果表明人參組及合劑組均能增加血中紅細胞、白細胞數及免疫器官的重量；在凝血時間方面，配伍后比單用人參效果更為顯著；對A549人肺腺癌細胞增殖抑制及誘導凋亡的實驗研究中，王瑾[11]等人的實驗結果表明，人參配伍五靈脂能抑制A549人肺腺癌細胞增殖，在二者比例為2:1時，對其細胞的調亡有明顯誘導作用，這可能是二者配伍抗癌作用的機制之一。
d.化學成分：在化學元素含量測定實驗[12]中，人參和五靈脂及其合煎液中的鋁含量均低于人參單煎液，人參和五靈配伍可減少有害元素鋁的溶出，配伍合煎液中鈣、硒、鉬、鈷、鎂、銅、錳等有益元素的含量均高于人參單煎液，可增加多種提高人體免疫功能，具有抗癌活性和保護心血管系統(tǒng)等作用的無機元素的含量，與兩者配伍能提高臨床治療的效果相符。
1.2 丁香與郁金配伍
a.毒性實驗：葛勝利[4]對丁香畏郁金進行同等劑量和不同劑量的交叉服用，未見不良反應；常敏毅[5]所做“十九畏”急性毒性實驗中，丁香、郁金組在小鼠灌胃后無任何不良反應；邵文杰[6]等人對丁香與郁金做急性毒性實驗、長期毒性實驗，混煎劑與單煎劑均未發(fā)現毒性和副作用。
丁香、郁金配伍的急性毒性實驗和慢性毒性實驗少有不良反應報道。個人自服實驗亦無明顯中毒反應[13]。僅在常敏毅[5]所做實驗中，腹腔注射丁香、郁金，小鼠出現踡縮、腹瀉等反應。
b.藥理實驗：毛曉健[14]等人就丁香、郁金配伍和單獨使用后的抗炎、鎮(zhèn)痛、止瀉、抗?jié)兊戎笜诉M行了動物試驗，二藥配伍后鎮(zhèn)痛、抗炎及止瀉作用有下降趨勢；抗?jié)冏饔貌皇苡绊�；對試驗動物胸腺指數和脾臟指數無明顯影響。在對胃腸運動影響的藥理實驗研究中，王紅梅、趙懷舟[15]認為丁香與郁金是否發(fā)生相惡關系與郁金的品種有關，桂郁金和綠絲郁金可減弱丁香的藥理作用，而溫郁金及黃絲郁金無此作用，同時丁香與不同比例的郁金配伍后的藥理效應也不相同，以溫郁金與丁香3∶1比例同煎時藥理作用最強；丁香與郁金是否發(fā)生相惡關系還與觀察指標有關，郁金可減弱丁香揮發(fā)油的抑制小鼠胃排空的藥理作用，呈現相惡關系，而在鎮(zhèn)痛實驗研究中，郁金可增強丁香揮發(fā)油的鎮(zhèn)痛作用,呈現相使關系[16]；丁香煎液的藥理作用可被郁金煎液減弱，呈現丁香惡郁金的關系，其對病理模型動物發(fā)生相惡關系的有效成分主要存在于水煎液中[17]；在胃腸激素方面,丁香配伍郁金屬于相使范疇[18]。
c.化學成分：丁香與郁金配伍其有效成分揮發(fā)油的組分及溶出量有明顯改變，主要的成分溶出量減少[19] 。
1.3 硫黃與樸硝配伍
樸硝屬天然芒硝的粗制品或精練芒硝之滓底，內服用其精制品芒硝或玄明粉，故實驗多用芒硝代替樸硝。
a.毒性實驗：硫黃、樸硝組腹腔注射后，自主活動降低，不思飲食、踡縮，并在12小時內全部死亡；灌胃組反應較輕，提示配伍使用會使毒性增強[5]。
b.藥理實驗：蕭慶慈[20]等人對硫黃與芒硝配伍前后的部分藥理研究結果表明：“合用后可使二藥的瀉下通便作用及鎮(zhèn)痛作用明顯降低，炎癥之腫脹率呈升高趨勢，免疫器官指數呈降低趨勢，但未見動物死亡及明顯毒副反應�！�
c.化學成分：李樹幟、唐自明[21]通過對硫黃配伍樸硝化學成分的研究，認為“硫黃、芒硝配伍后，經定性化學反應檢測仍有鈉離子、硫酸根離子和少量的硫離子存在�？赡苁敲⑾醯募尤胍种屏肆螯S的溶出量�！�
1.4 水銀與砒霜配伍
化學成分：李樹幟、唐自明[22]報道：“水銀與砒霜配伍，雖未產生新的有毒成分，但二者的毒性成分共存，勢必使其毒性更強。故據化學成分分析，二藥不宜配伍使用，以避免產生更大的毒副作用�！� 1.5 狼毒與密陀僧配伍
a.毒性實驗：狼毒、密陀僧組以成人劑量104倍灌胃、腹腔注射，小鼠均表現活力增加、飲食量提高，提示狼毒、密陀僧并用在臨床上可能不會造成嚴重的毒性反應[5]。
b.藥理實驗：毛曉健[23]等人的實驗表明：瑞香狼毒、狼毒大戟與密陀僧配伍，“給藥組動物皮毛不光滑，給藥后較煩躁，實驗過程中合劑組有動物死亡，且合用后藥效降低�！�
c.化學成分：李樹幟、唐自明[24]對狼毒畏密陀僧化學成分的實驗研究，狼毒-密陀僧的提取液與狼毒比較，溶出成分無明顯變化，也未見新的化合物產生。
1.6 巴豆與牽牛配伍
a.毒性實驗：巴豆、牽牛配伍灌胃后無不良反應，只是排黑便；腹腔注射表現為自主活動減弱，8只小鼠12小時內死亡7只，僅1只存活[5]。
b.藥理實驗：蕭慶慈[25]報道巴豆牽牛子合用后，瀉下作用增強，抗炎作用減弱，免疫功能降低，胃黏膜損傷加重，對理化刺激的反應性降低，體重減輕，死亡率升高。
c.化學成分：李樹幟、唐自明[26]經薄層層析檢測，巴豆、牽牛子配伍前后主要有毒化學成分巴豆毒素、巴豆甙、牽牛子甙均溶出，二藥配伍后有毒化學成分增加，毒性作用增強。
1.7 川烏、草烏與犀角配伍
犀角為國家明令禁止使用藥品，近二十年無川烏、草烏與犀角配伍的實驗報道，由于犀角與水牛角功效相近，現在用水牛角代替犀角。
1.7.1 川烏與犀角配伍
藥理實驗：毛小平、蕭慶慈[27]等人報道川烏與水牛角合用與單味時比較，對小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、脾指數、常溫下游泳的存活時間等均有不同程度的減弱或降低。
1.7.2 草烏與犀角配伍
a.毒性實驗：犀角-草烏組灌胃后有鎮(zhèn)靜作用；腹腔注射表現為呼吸急促，煩躁不安，并于12小時內小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實驗：在正常生理條件下，草烏、水牛角配伍后對鎮(zhèn)痛，抗炎作用及免疫功能抑制條件下的升高白細胞作用，抗凝、止血作用均有所降低或減弱[28]。
c.化學成分：在李樹幟、唐自明[29]的化學成分實驗研究中，草烏、水牛角配伍后,草烏生物堿類成分溶出率降低。
1.8 牙硝與三棱配伍
《本草綱目》[30]記載：“樸消即是芒消、馬牙消”“今并芒消、牙消于一云”，現代臨床、實驗多用芒硝。
a.毒性實驗：三棱-馬牙硝組灌胃后小鼠行為無異常反應；腹腔注射表現為強刺激性，小鼠蹦跳、撕咬注射部位，并于12小時內小鼠全部死亡[5]。
b.藥理實驗：三棱對醋酸致痛有鎮(zhèn)痛作用，有促進腸蠕動、興奮兔離體腸肌等作用，與芒硝合用后，上述作用降低；芒硝有升高紅細胞作用，與三棱合用后，作用多有降低；單味三棱、芒硝均有升高白細胞數、提高脾臟指數，合用后多有降低；對胸腺指數、血色素、巴豆有所值驗證的抑制作用不論單味、合劑均不明顯[31]。
c.化學成分：三棱芒硝配伍后化學成分的研究結果顯示：“配伍后三棱揮發(fā)油的主要組分溶出量明顯降低[32]�！�
1.9 官桂與赤石脂配伍
a.毒性實驗：邵文杰[6]等所做的官桂、赤石脂急性毒性實驗和長期毒性實驗，藥物混煎劑與單煎劑均未發(fā)現毒性和副作用，葛勝利[4]亦認為無不良反應；禹志領[33]等人的實驗結果為二者配伍后毒性顯著降低。
常敏毅[5]所做相關實驗，結果為灌胃組、腹腔注射組均表現有食欲不振、安靜踡縮，分別在6小時和12小時后才逐漸恢復正常，但無一死亡。
b.藥理實驗：在免疫功能抑制條件下，肖慶慈[34]就肉桂、赤石脂配伍前后進行血液、免疫、抗炎、抗?jié)兒玩?zhèn)痛等藥理作用影響的研究。研究結果表明：配伍后鎮(zhèn)痛作用明顯降低，肉桂的凝血時間縮短，赤石脂的止血作用及抗?jié)冏饔媒档�，赤石脂的抗炎作用提高�?br >禹志領[33]的藥理研究中，肉桂、赤石脂、肉桂赤石脂合煎液均能明顯對抗生大黃引起的小鼠瀉下作用，二者配伍后的作用與各單味藥無明顯差異。另外，肉桂還有抑制小鼠小腸蠕動及鎮(zhèn)痛作用，赤石脂無效。合用后，赤石脂對肉桂上述作用無明顯影響�？傊�，在該實驗條件下，肉桂與赤石脂合用，藥效不減弱。
c.化學成分：李樹幟[35]等人的氣相色譜檢測結果表明肉桂、赤石脂配伍后可使肉桂揮發(fā)油中的桂皮醛溶出量明顯降低，為二藥合用后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用降低或減弱的認識提供了化學依據。
獸醫(yī)界亦有對“十九畏”的研究，四川省江油縣農林局畜牧獸醫(yī)股[3]用豬、兔作“十九畏”藥物的分組飼喂實驗。通過觀察動物的體溫、呼吸、脈搏、精神、食欲、二便等指標，反映藥物配伍使用的毒性程度，其中，相畏配伍組輕反應動物占總數的38.46%；死亡動物占總數的8.7%；無反應動物占總數的53.84%。該實驗結果顯示，在常用劑量范圍內，并未發(fā)現“十九畏”藥物不可配伍的現象，無反應者相畏配伍組比對照組偏少；輕反應者對照組比相畏配伍組較多，這說明在抑制藥效或毒性的作用上，配伍組和對照組均無明顯作用，因而，“十九畏”未必是配伍禁忌。
綜上所述，“十九畏”的實驗研究多集中在近二十年，其中又以九十年代多見，2000年后的研究較少�！笆盼贰敝芯沤M藥物配伍后的反應并不相同，不能一概而論，大部分藥組的配伍關系歸屬于“相惡”、“相反”范疇。如表7所示，人參配伍五靈脂似屬藥物七情“相使”范疇；丁香配伍郁金、肉桂配伍赤石脂屬于“相使”或“相惡”與其不同的藥理作用有關；硫黃配伍樸硝、川烏草烏配伍水牛角、三棱配伍芒硝似屬“相惡”范疇；狼毒配伍密陀僧屬“相反”或“相惡”范疇；水銀配伍砒霜、巴豆配伍牽牛子似屬“相反”范疇。雖然結果不甚一致，但近二十年的實驗研究為“十九畏”本質的揭示提供了一定科學依據，促進了藥性理論的發(fā)展。但實驗中仍存在一些問題，如相同實驗結果不一致，以及大部分實驗以生理條件為前提，未考慮病理條件等等，這些都需要進一步的研究。
表7 “十九畏”的實驗研究結果概括
藥組 實驗結果概括
人參配伍五靈脂 鮮有不良反應報道，似屬“相使”
丁香配伍郁金 “相使”或“相惡”
硫黃配伍樸硝 似屬“相惡”
水銀配伍砒霜 研究較少，似屬“相反”
狼毒配伍密陀僧 研究較少，似屬“相惡”或“相反”
巴豆配伍牽牛 “相反”
川烏、草烏配伍犀角 研究較少，似屬“相惡”
牙硝配伍三棱 研究較少，似屬“相惡”
官桂配伍石脂 “相使”或“相惡” 2 實驗研究中存在的問題
用現代科學手段研究傳統(tǒng)的“十九畏”，已經取得了一定進展，研究主要集中為毒性研究和藥理研究。但總體看來，“十九畏”實驗研究相對較少，研究不夠系統(tǒng)、全面，仍存在一些問題值得探索。
a.藥物品種問題
“十九畏”中的人參與黨參問題、牙硝樸硝問題都需要進行藥物品種的本草學研究。另外，川烏是多品種藥物，“川烏、草烏不順犀”，那么與川烏同基源的附子是否也“不順犀”？水牛角與犀角功效相似，現代實驗多用水牛角替代犀角，但二者的實驗結果未必一致。
b.“十九畏”的研究面較廣，必須有本草學、炮制學、中藥化學及臨床學科的基礎知識，才能保證實驗的深入、全面。
c.“十九畏”藥物配伍后的比例、劑型、濃度等多方面因素的綜合，對實驗結果至為重要，僅考慮單方面因素勢必造成實驗結果的片面性。
d.實驗動物類型
“十九畏”實驗研究中，大多采用鼠類動物，如小鼠、大鼠。某種單一動物的實驗必然有其價值，但只能片面的反映問題。不同動物對藥物的敏感性及反應不同，許多實驗因為所選動物的差異造成結果的不統(tǒng)一。因而，動物實驗中應注意不同品種動物對實驗結果的影響，例如，靈長目動物更接近人體，可在鼠、兔類動物實驗基礎上加強靈長目動物實驗，進而過渡到臨床驗證。
e.生理、病理條件下對實驗的影響
已進行的“十九畏”實驗研究多在健康動物即動物的生理條件下進行，而健康動物機體對藥物的反應，在質或者量上，往往與病理狀態(tài)動物機體的反應不同。不同病理生理狀態(tài)的動物，尤其是寒與熱、虛與實之類在病機上相互獨立的病理模型，可能顯示不同的藥物反應。人們服用藥物也是在病理條件下，所以，實驗中要對每一藥物組增加不同病理模型進行觀察，以增強實驗的實用性、準確性。
f.動物與人之間存在很多差異，僅憑動物實驗結果肯定或否定“十九畏”藥物配伍后療效變化、毒性變化是不客觀的，畢竟“十九畏”是前人用藥經驗的總結，無論其所指代的具體含義如何，都是源于人們的實踐。因而，不能僅憑動物實驗的結論給“十九畏”定論，還應結合臨床驗證等進一步研究。 參考文獻
[1]蕭慶慈.中藥十九畏的研究總結.云南中醫(yī)學院學報，1998，（10)：1-3
[2]郭國華.人參與五靈脂配伍對實驗動物毒性的影響.中國中藥雜志，1994，19（4)：247
[3]四川省江油縣農林局畜牧獸醫(yī)股等.中藥“十八反”、“十九畏”的探討.中獸醫(yī)科技資料，1977，（13)：41-48
[4]葛勝利.中藥“十九畏”忌用的探討.中藥通報·中藥理論增刊，1986，（1)：213-216
[5]常敏毅.十九畏的藥理研究-急性毒性實驗.中藥通報，1985，10（12)：40-42
[6]邵文杰，王憲齡.中藥“十九畏”部分藥物研究總結報告.河南中醫(yī)，1995，15（2)：121
[7]魯耀邦，郭國華，張鶴鳴.人參與五靈脂配伍對小鼠抗應激損傷能力的影響.
湖南中醫(yī)學院學報，1994，14（4)：35-38
[8]郭國華，魯耀邦.人參五靈脂水煎液配伍對免疫低下小鼠免疫功能的影響.中草藥，1994，25（5)：253-280
[9]常敏毅.人參、五靈脂并用抗應激、抗腫瘤的實驗研究.中國中藥雜志，1997，22（11)：694-696
[10]毛曉健.人參五靈脂配伍的實驗研究.云南中醫(yī)學院學報，1996，19（2)：1-5
[11]王瑾，任艷玲.人參配伍五靈脂對A549人肺腺癌細胞增殖抑制及誘導凋亡的實驗研究.中國中藥雜志，2006，31（7)：585-588
[12]劉文粢，李瑩.人參和五靈脂配伍的無機元素含量測定.廣東微量元素科學，2003，10（9)：51-52
[13]葛勝利.十九畏配伍作用的探討.中藥通報·中藥理論增刊，1986，（1)：216-217
[14]毛曉健，汪均植等.丁香郁金配伍的藥理研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（3)：1-4
[15]王紅梅，趙懷舟.丁香配伍郁金對胃腸運動影響的藥理實驗研究（Ⅰ).時珍國醫(yī)國藥，2003，14（9)：513-515
[16]王紅梅，趙懷舟.丁香配伍郁金對胃腸運動影響的藥理實驗研究(Ⅱ).時珍國醫(yī)國藥，2003，14（10)：587-589
[17]王紅梅，趙懷舟.丁香配伍郁金對胃腸運動影響的藥理實驗研究(Ⅲ).時珍國醫(yī)國藥，2003，14（11)：654-655
[18]王紅梅，趙懷舟.丁香配伍郁金對胃腸運動影響的藥理實驗研究(Ⅳ).時珍國醫(yī)國藥，2003，14（12)：715-716
[19]唐自明，李樹幟.丁香、郁金配伍的化學成分研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：16
[20]蕭慶慈.硫黃芒硝配伍的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：3-6
[21]李樹幟，唐自明.硫黃芒硝配伍后化學成分的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：7
[22]李樹幟，唐自明.水銀與砒霜配伍的化學成分探索.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：8-9
[23]毛曉健，毛小平，蕭慶慈.
瑞香狼毒、
狼毒大戟與密陀僧配伍實驗研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：9-11
[24]李樹幟，唐自明.狼毒、密陀僧配伍后化學成分的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：12
[25]蕭慶慈.巴豆牽牛子配伍的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（2)：1
[26]李樹幟，唐自明.巴豆、牽牛子配伍后化學成分的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：13
[27]毛小平，蕭慶慈.制川烏、水牛角配伍的實驗研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：17-19
[28]毛曉健，余濤，蕭慶慈，等.草烏水牛角配伍的研究.云南中醫(yī)學院學報，1997，20（3)：1
[29]李樹幟，唐自明.草烏、水牛角配伍的化學成分研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：19-20
[30]明·李時珍.本草綱目.華夏出版社，1998：454-490
[31]毛小平，曠春梅，肖慶慈，等.三棱與芒硝配伍的實驗研究.云南中醫(yī)藥雜志，1996，17（1)：30-35
[32]李樹幟，唐自明.三棱、芒硝配伍后化學成分的研究.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（增刊)：15-16
[33]禹志領，張廣欽，戴岳，等.肉桂與赤石脂配伍的藥理研究.中國中藥雜志，1997，22（5)：309-312
[34]肖慶慈,等.肉桂赤石脂配伍的研究.云南中醫(yī)學院學報，1996，19（4)：1-8
[35]李樹幟，等.肉桂赤石脂配伍對主要化學成分的影響.云南中醫(yī)學院學報，1998，21（2)：9-10
