實(shí)用免疫細(xì)胞與核酸:第三節(jié)　自身抗體產(chǎn)生的機(jī)理

關(guān)于自身抗體產(chǎn)生的機(jī)理眾說紛紜，十分復(fù)雜，免疫細(xì)胞化學(xué)和其他方法的結(jié)合，有助于從形態(tài)、功能和代謝三個(gè)方面深入探討。根據(jù)目前研究的情況，有以下幾種學(xué)說。

一、自身淋巴細(xì)胞免疫調(diào)控反應(yīng)紊亂學(xué)說

Opelz等將T細(xì)胞與先經(jīng)放射線照射的自身非T細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞的增殖反應(yīng)（³H-TdR滲入增加)。這是T細(xì)胞識(shí)別非T細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、Null細(xì)胞上的quanxiangyun.cn/jianyan/自身HLA-DR分子而發(fā)生的反應(yīng)，即在無非已抗原的參加下，只通過識(shí)別自身萬分就可誘導(dǎo)產(chǎn)生T_H、T_K功能。其反應(yīng)過程中，首先OKT₄⁺的T_H與單核-巨噬細(xì)胞上的DR分子相互反應(yīng)，一方面導(dǎo)致T_H活化，細(xì)胞膜上出現(xiàn)白細(xì)胞介素-1（IL-1)受體，另一方面也導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞釋放IL-2，IL-2，再刺激某一OKT₄⁺T_H亞群產(chǎn)生輔助B細(xì)胞的B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BCGF)和B細(xì)胞分化因子（BCDF)，同時(shí)也刺激已活化的OKT₄⁺細(xì)胞分化，增殖抑制或殺傷功能，對(duì)B細(xì)胞和T_H細(xì)胞實(shí)施抑制。自身淋巴細(xì)胞間的免疫調(diào)控反應(yīng)，對(duì)于維持免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定十分重要。當(dāng)機(jī)體的某種自身成分受到化學(xué)或生物因素的修飾成為自身抗原時(shí)，在正常的這種調(diào)控反應(yīng)下，將自身抗原成分清除。若此控調(diào)反應(yīng)發(fā)生紊亂，IL-2生成受阻，自身抗原成分不能被清除和形成長(zhǎng)期的刺激T_H及B細(xì)胞失控，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的自身抗體，引起機(jī)體發(fā)生自身免疫反應(yīng)和發(fā)生疾病。因此，在自身免疫性疾病的病變和血清中可查出自身抗體。

二、T細(xì)胞旁路（t cell by - pass)學(xué)說

免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫耐受的機(jī)制，與抗原決定簇結(jié)合的載體分子的特異性有密切關(guān)系。各種多糖、脂類、核酸、蛋白質(zhì)等形成的自身抗原，以各自的抗原決定簇與不同的載體即自身各種組織成分結(jié)合后，以不同的方式達(dá)到了自身免疫耐受。一旦這種自身免疫耐受機(jī)制破壞，即可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體。T細(xì)胞旁路學(xué)說認(rèn)為，高濃度的自身抗體可使T₄和B細(xì)胞免疫耐受，低濃度的自身抗原只使T_H產(chǎn)生耐受。后者B細(xì)胞雖未致耐受，但因缺乏T_H的輔助作用，也不能接受自身抗原的刺激而產(chǎn)生自身抗體。當(dāng)自身抗原被修飾后而產(chǎn)生新的抗原決定簇，或與藥物等半抗原結(jié)合獲得新的抗原決定簇，或當(dāng)病原體感染，外來抗原如同時(shí)載有外來的和自身的或模擬自身的抗原表位（epitopes)時(shí)，T_H的耐受狀態(tài)可以解除，恢復(fù)對(duì)B細(xì)胞的輔助作用，B細(xì)胞活化而產(chǎn)生自身抗體。

三、獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)缺陷學(xué)說

獨(dú)特型（idiotype)是存在于抗體或淋巴細(xì)胞受體上的獨(dú)特型抗原決定簇，即同一個(gè)體內(nèi)不同的抗體形成細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫球蛋白具有各自不同的抗原特異性。此種抗原特異性受各自細(xì)胞內(nèi)的基因控制，故又稱個(gè)體基因型。獨(dú)特型存在于抗體分子的Fab段。

獨(dú)特型的抗體即稱抗獨(dú)特型。獨(dú)特型與其抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)　學(xué)說認(rèn)為，當(dāng)抗原刺激免疫系統(tǒng)時(shí)，隨即出現(xiàn)有個(gè)體型決定簇的T_H和T_S細(xì)胞，它們調(diào)控B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體（Ab₁),Ab₁分子上的個(gè)體型決定簇對(duì)機(jī)體又是一種新抗原，就可以誘導(dǎo)出抗獨(dú)特型抗體（Ab₂)及帶有Ab₂個(gè)體型的T_H和T_S細(xì)胞；Ab₂能抑制Ab₂的生成，并能誘導(dǎo)出產(chǎn)生Ab₃和帶有Ab₃個(gè)體型的T_H、T_s細(xì)胞。Awww.med126.comb₃能抑制Ab₂生成并解除Ab₂對(duì)Ab₁生成的抑制。從而形成獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。

Zanetti提出有關(guān)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)參與自身抗體產(chǎn)生的可能途徑：①獨(dú)特型抗體直接活化載有互補(bǔ)獨(dú)特型的自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆。②獨(dú)特型抗體具有自身抗原相關(guān)表型的影像功能（影像效應(yīng))。③獨(dú)特型抗體具有雙功能分子的作用，即帶有可刺激載有互補(bǔ)獨(dú)特型的克隆，也帶有起影像效應(yīng)的獨(dú)特型，可活化有自身抗原受體的克隆。④抗無關(guān)外源性抗原（細(xì)菌、病毒、藥物等)的抗體（Ab_1b)可能與抗特定自身抗原的抗體（Ab_1a)偶然地有共同的獨(dú)特型，因而抗Ab_1b的獨(dú)特型抗體（Ab_2b)可特異性刺激載有互補(bǔ)交叉反應(yīng)性獨(dú)特型受體的B細(xì)胞，引起自身抗體的產(chǎn)生。

四、遺傳因素

自身抗體的產(chǎn)生和遺傳因素關(guān)系密切。Bell等的研究發(fā)現(xiàn)，全身性紅斑狼瘡患者抗SS-A抗體陽(yáng)性患者，HLA-B_８抗原出現(xiàn)率為81%，HLA-DR₃出現(xiàn)率為100%。顯著高于抗Ro與抗nRNP陰性或nRNP陽(yáng)性的患者。

自身抗體的產(chǎn)生機(jī)理是十分復(fù)雜的問題，尚待深入探討，使各種學(xué)說綜合統(tǒng)一還要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究，明確自身抗體在發(fā)病機(jī)理中的作用，對(duì)診斷和治療自身免疫性疾病有重要意義。