LDL受體相關蛋白質(LDL receptor related protein ,LRP)是Herz等于1988年發(fā)現(xiàn),其組成及結構與LDL受體類同,可能屬于殘粒受體(remnant receptor)的一種。其后證明,LRP又是α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,α2MG)受體。根據LRP的cDNA分析,他含有與LDL受體相同重復序列,而且與LDL受體重復序列互補的寡核苷酸可與LRP交叉雜交,所以稱為LDL受體相關蛋白。LRP組成及結構見圖7-4所示。
利用寡核苷酸篩查法,已得到LRp cDNA并已闡明LRP氨基酸排列順序,如圖7-6所示。LRP由4526個氨基酸殘基組成,是一種大分子量的糖蛋白,分布于大多數(shù)細胞內膜。
LRP與LDL受體,二者的配體結合結構極為相似,并與補體C8/C9結構組成具有高度類同性。
圖7-4 LRP的結構與LDL受體結構比較
圖7-5 LDL受體蛋白(LRP)的結構與代謝
圖7-6 LRP的氨基酸序列
(引自HerzJ.1988)
細胞膜外存在的ECG前體結構域,LRP與LDL受體也類同,其中細胞外部的結構同樣以三種形式存在:①20個氨基酸中有6個半胱氨酸殘基,這種A基元(Amotif)帶負電荷,該結構與脂蛋白結合有關;②EGF前體結構域的B基元的40個氨基酸中也有6個半胱氨酸存在,起有間隔基元的作用;③EGF前體結構域的另50個氨基酸序列中有Tyr-Trp-Thr-Asp結構,即YWTD重復序列。這一系列的相同性可能與這兩種基因結構類似性有關。
LRP有兩個疏水性很強的結構存在,其一是N端19個氨基酸的信號肽;其二是C端側的組抽酸殘基?缒そY構域N端存在多個半胱氨酸,在細胞膜外側以-S-S-鍵連接。LRP比LDL受體大兩倍。LDL受體的有被小窩(coated pit)的第807位為酪氨酸,其周圍的氨基酸組成與LRP高度相似。經有被小窩包吞作用(endocytosis)攝取細胞外物質的過程,LRP與其完全相同。在LDL受體胞液結構域的氨基酸序列中天冬酰胺-脯氨酸-X-酪氨酸(NPXY)重復序列存在,在LRP結構中也存在。
LRP在細胞粗面內質網合成,分子量為600kD(SDS-PAGE檢測),在高爾基氏體內分解成515kD和85kD兩種分子形式,分別稱為α、β亞基,二者以非共價鍵結合。515kD的α亞基以貫通形式存在于細胞膜上,85kD的β亞基存在于膜內(見圖7-5)。
直到目前為止,LRP的功能尚未完全清楚。LRP具有脂蛋白受體的以下特性:①攝取含ApoE的β-VLDL,攝取量與脂蛋白中ApoE含量有關;②ApoE存在時,LRP作用可促進脂蛋白的攝取;③LRP機能不受細胞內膽固醇水平的調節(jié);④抑制含ApoC群的脂蛋白攝取,從而阻礙脂蛋白攝取。細胞內膽固醇含量不受下調作用的影響,是動脈粥樣硬化灶中泡沫細胞生成的重要條件。LRP是信賴于Ca++的蛋白質,與配體結合需要Ca++的存在。
有報道,LRP可結合含ApoE的脂蛋白,并協(xié)同LPL的催化作用。LDL受體缺乏者,LRP起有重要作用。Kowdl和Beisiegel等報道,乳糜微粒殘粒和β-VLDL均可被LRP識別;β-VLDL既可與LDL受體結合,又可與LRP結合;α2M也可作為配體與LRP結合,β-VLDL可抑制對α2M的攝取,以促進細胞內膽固醇酯的形成。α2M可與絲quanxiangyun.cn/wszg/氨酸蛋白酶等多種蛋白質分解酶結合成復合物,并可經巨噬細胞膜上的α2M受體識別而進入細胞內,LRP則可抑制這種結合作用。LRP還可以抑制α2M與TGF-β、b-FGF、IL-Iβ和IL-b等細胞因子的結合作用。據此推測。分子結構與α2M受體蛋白為同一物質。利用精制的鼠肝細胞膜部分quanxiangyun.cn/zhuyuan/實驗觀察到,利用LDL受體缺乏的成纖維細胞實驗,β-VLDL可競爭性抑制對α2M的攝取,α2M又可抑制乳糜微粒殘粒的攝取。實驗表明,LRP可能既是乳糜粒殘粒受體,又是α2M受體之一。
經單克隆抗體免疫學實驗檢測,LRP蛋白質的mRNA在肝臟、肺、腦、小腸和肌肉等組織存在,與LDL受體比較,肝臟的LRp mRNA的量約有10倍之多。通過聚合酶鏈反應(PCR)和免疫組織化學檢查發(fā)現(xiàn),在動脈粥樣硬化巢病變組織里,LRP含量迅速增加,并發(fā)現(xiàn)內膜的粥樣硬化巢里由平滑肌細胞、巨噬細胞轉變的泡沫化細胞中同樣也有LRP的存在。