蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)—2006年江蘇省重點(diǎn)學(xué)科

三、血液免疫

血液免疫是借助本校國家重點(diǎn)學(xué)科血液科研和臨床的優(yōu)勢發(fā)展形成，并逐步形成兩個(gè)鮮明特色的科研方向，開展系統(tǒng)和深入的工作，部分研究不論在方法抑還是實(shí)驗(yàn)探索具有明顯的創(chuàng)新性。

（一）樹突狀細(xì)胞（DCs）分化發(fā)育和功能成熟的相關(guān)信號分子

    DCs是專職抗原提呈細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中起著樞紐作用。研究與DCs分化發(fā)育和功能成熟的相關(guān)信號分子對深入研究DCs在T、B淋巴細(xì)胞分化發(fā)育中的作用；在腫瘤免疫、感染免疫、移植免疫和自身免疫病中的作用及其臨床應(yīng)用十分重要。

1、探索gp130分子在樹突狀細(xì)胞（DCs）分化發(fā)育中的作用

gp130分子不同的激活方式產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞上gp130通過激發(fā)型單抗的激發(fā)，可產(chǎn)生不同于細(xì)胞因子IL-6對gp130分子的作用，導(dǎo)致單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化發(fā)育和功能成熟。承擔(dān)著與此有關(guān)的二項(xiàng)國家自然科學(xué)基金課題（資助號分別為39970686和30271205）。

2、探索4-1BB分子在DCs上表達(dá)的意義及在惡性腫瘤治療中的作用

由于4-1BB分子與DCs關(guān)系的研究，國際上處于起步階段，因此，該研究具有一定的先進(jìn)性，有可能取得較好的成果。目前已有多篇論文投寄和發(fā)表。

3、小鼠樹突狀細(xì)胞分化發(fā)育的分子機(jī)理

運(yùn)用congenic小鼠系統(tǒng)的移植模型，在國際上首次證實(shí)CD8α+CD11c-Lin-細(xì)胞是CD8α+ DCs的前體細(xì)胞，這將有助于進(jìn)一步從分子和細(xì)胞水平研究CD8α+ DCs自不同造血祖細(xì)胞分化發(fā)育的途徑。研究小鼠胎肝來源干/祖細(xì)胞分化發(fā)育的實(shí)驗(yàn)條件。明確造血生長因子GM-CSF+ SCF+Flt3L 聯(lián)合PA6基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)DCs產(chǎn)生，這為研究胚胎期DCs的起源、分化和發(fā)育的分子機(jī)理提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。趨化因子在小鼠DCs分化發(fā)育中的影響。研究小鼠干/祖細(xì)胞來源不同類型DCs前體細(xì)胞和成熟DCs上趨化因子受體的表達(dá)譜，明確CCR1表達(dá)于DCs前體細(xì)胞，CCR7同時(shí)表達(dá)于DCs前體細(xì)胞和成熟DCs，而TGF-β則抑制CCR7的表達(dá)及其對SLC的反應(yīng)性。這一系列成果發(fā)表于國際著名血液學(xué)雜志BLOOD。醫(yī)學(xué)全在.線網(wǎng)站quanxiangyun.cn

目前正在開展有關(guān)胸腺DCs分化發(fā)育的研究工作，建立小鼠造血干/祖細(xì)胞分化、發(fā)育為胸腺DCs的實(shí)驗(yàn)體系，該研究已獲得國家自然科學(xué)基金資助（小鼠造血干/祖細(xì)胞在胎胸腺器官培養(yǎng)體系中分化、發(fā)育胸腺樹突狀細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究，30400395）。

（二）再生障礙性貧血（AA）造血和免疫功能的機(jī)理研究

以再生障礙性貧血為研究模型，系統(tǒng)和動態(tài)分析再障造血功能衰竭的特點(diǎn)，研究造血功能衰竭時(shí)細(xì)胞因子、造血微環(huán)境、造血干/祖細(xì)胞數(shù)量與病情的相關(guān)性，觀察了再障免疫抑制治療前后體內(nèi)免疫功能異常與再障發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性；研究共信號分子及免疫活性分子在AA患者T細(xì)胞異�；罨�和病理免疫應(yīng)答中的作用，分析AA患者異常升高的FL與正常FL在分子和蛋白質(zhì)水平上的差異，以及異常T細(xì)胞FLICE/FLIP表達(dá)與AICD的關(guān)系。建立體外檢測的優(yōu)化方案，通過對造血調(diào)節(jié)，選擇性阻斷共信號分子抑制異常免疫反應(yīng)及細(xì)胞因子等，為再障的治療提供新的理論依據(jù)和治療手段。在該領(lǐng)域研究已發(fā)表系列性論文8篇，其中2篇刊登在國際箸名專業(yè)期刊Exp.Hematol和Int.Immunol上，引起同行的高度重視，獲國家自然基金和江蘇省社會發(fā)展基金等資助。

抗體在生命科學(xué)基礎(chǔ)研究和疾病診斷與治療中具有極為重要的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。本單位應(yīng)用免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等學(xué)科的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，經(jīng)過十多年的努力探索，在抗體的研制、分離純化及鑒定與開發(fā)應(yīng)用等方面做了大量的研究工作并取得了豐碩的成果。

一、主要內(nèi)容：

1、鼠抗人單克隆抗體研制技術(shù)平臺的建立

圍繞共信號分子超家族成員，采用基因重組、B淋巴細(xì)胞雜交、免疫熒光、免疫酶、免疫親和層析等技術(shù)。從抗原分子的基因構(gòu)建到穩(wěn)定表達(dá)目的分子的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞株的建立；從免疫細(xì)胞的雜交到陽性克隆的篩選；從利用體內(nèi)誘生腹水法到滾、轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)體系生產(chǎn)抗體；從抗體的純化到生物學(xué)活性的鑒定。經(jīng)過數(shù)年的努力，已在各個(gè)環(huán)節(jié)建立了穩(wěn)定的技術(shù)平臺。

2、鼠源性抗體的人源化改造 

將已獲取的鼠源性抗體改造為嵌合抗體、單鏈抗體或單區(qū)抗體。目前正在承擔(dān)的相關(guān)的研究課題有國家自然科學(xué)基金課題《人CD40L功能性單克隆抗體的人源化改造》及江蘇省自然科學(xué)基金課題《CD28分子激發(fā)/阻斷型單抗的人源化及其應(yīng)用研究》等。已成功克隆出CD40L及CD28抗體可變區(qū)VL、VH及高變區(qū)HVL和HVH的基因序列并分別將其重組入人IgG序列，構(gòu)建了表達(dá)載體，現(xiàn)正采用CHO系統(tǒng)進(jìn)行工程抗體的制備。

3、抗體的應(yīng)用研究 

①利用研制的抗體，研究相應(yīng)抗原分子所介導(dǎo)的生物學(xué)功能及在免疫網(wǎng)絡(luò)中的作用；②建立動物模型，研究抗體對自身免疫性疾病、器官移植排斥及腫瘤的治療作用；③在對抗體識別的抗原位點(diǎn)鑒定的基礎(chǔ)上，建立可溶性共信號分子的酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA）的檢測方法及檢測試劑盒，用于相關(guān)的基礎(chǔ)研究及疾病的輔助診斷；④采用滾瓶培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行人Rh血型鑒定試劑的生產(chǎn)，已獲國家衛(wèi)生部和藥品局的批準(zhǔn)，現(xiàn)正進(jìn)入中試階段。

二、特點(diǎn)：

抗體的研制緊緊圍繞本單位的主要研究方向即共信號分子所展開，成功研制的各種抗體又為相關(guān)的基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用研究提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)和研究手段。從而大大推進(jìn)了研究進(jìn)程。

三、可能取得的突破：

本單位已成功研制10余種共30余株鼠抗人單克隆抗體，其中OX40L、PD-L1、GL50、CD28及CD80等8株單克隆抗體已獲得國際HLA分類委員會的正式確認(rèn)和命名；12株功能性抗體正在申報(bào)國家專利；成功研制了CD40、CD40L、CD28及CD86等可溶性共信號分子的檢測試劑盒；圍繞抗體的研制及其功能研究，已在國內(nèi)、外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30余篇。

在上述取得的研究成果上，力爭再有所突破：

1、建立系列共信號分子的ELISA檢測試劑盒，供基礎(chǔ)研究和免疫相關(guān)性疾病的輔助診斷之用，為進(jìn)一步探討共信號分子所介導(dǎo)的生物學(xué)功能及在免疫病理中的作用提供重要的研究手段；

2、探索出CHO細(xì)胞生產(chǎn)工程抗體的工藝及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，為該類抗體的規(guī)模生產(chǎn)提供有指導(dǎo)意義或示范作用的實(shí)驗(yàn)研究參數(shù)；

3、通過抗體的體外功能分析及動物模型的體內(nèi)研究，對具有抗自身免疫性疾病、抗器官移植排斥及抗腫瘤作用的抗體進(jìn)行評價(jià)。探討其體內(nèi)應(yīng)用的可行性，包括給藥途徑及劑量、治療作用及毒副反應(yīng)等。為免疫相關(guān)性疾病的治療提供新型的生物制劑。

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