蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)—2006年江蘇省重點(diǎn)學(xué)科

學(xué)科的主要研究方向與特色：以共信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與特異性免疫應(yīng)答為主線，形成以下各具特色的三個(gè)主要研究方向：

一、共信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與特異性應(yīng)答

特異性免疫應(yīng)答主要包括抗原遞呈、免疫細(xì)胞相互作用和免疫效應(yīng)三個(gè)階段，是一個(gè)由多種免疫細(xì)胞和分子（膜分子和可溶性因子）參與并受到嚴(yán)格調(diào)控及制約的復(fù)雜生理過(guò)程。業(yè)已證實(shí)，共信號(hào)分子作為主要的免疫分子，在特異性免疫應(yīng)答過(guò)程中起著極其重要的調(diào)節(jié)作用。本單位近10多年致力該領(lǐng)域的基礎(chǔ)和運(yùn)用研究，于2002年在國(guó)內(nèi)首次提出了共信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)，并以此為主線，從特異性免疫應(yīng)答切入，形成系列成果，近五年來(lái)在該領(lǐng)域共發(fā)表論文98篇，其中綜述15篇，論著56篇，SCI收錄17篇，被國(guó)內(nèi)同行認(rèn)為是在該領(lǐng)域中最具竟?fàn)幜Φ墓ぷ�，并獲得國(guó)際同行的認(rèn)可。醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站quanxiangyun.cn

1、以DC s為切入點(diǎn)探討共信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在特異性免疫應(yīng)答中的作用和機(jī)制

樹(shù)突狀細(xì)胞是現(xiàn)代免疫學(xué)基礎(chǔ)和應(yīng)用研究的熱點(diǎn)，共信號(hào)分子的表達(dá)和調(diào)控則是DCs功能介導(dǎo)/調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)。（1）以人DCs具有明顯分化不同階段的特性為切入點(diǎn)，動(dòng)態(tài)分析共信號(hào)分子（膜型和可溶性）不同水平的表達(dá)譜及其在DCs各群體分化、發(fā)育及功能中的作用，進(jìn)而探討共信號(hào)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（正性/負(fù)性信號(hào)）對(duì)DCs各群體分化、發(fā)育及功能的影響；（2）發(fā)現(xiàn)DCs表達(dá)的共信號(hào)分子不論作為受體或配體，當(dāng)分子相互作用后，均可對(duì)表達(dá)受體/配體分子的DCs產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，形成共信號(hào)分子介導(dǎo)信號(hào)的“雙向性”，從而為進(jìn)一步闡明DCs與T細(xì)胞相互作用的免疫調(diào)節(jié)分子機(jī)制開(kāi)拓新途徑；（3）通過(guò)比較不同DCs群體與T/B淋巴細(xì)胞相互作用對(duì)特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原負(fù)載的不成熟DCs聯(lián)合CD40激發(fā)型單抗，組成B淋巴瘤實(shí)驗(yàn)治療的最有效方案；聯(lián)合激發(fā)CD28和4-1BB信號(hào)在體外有效地?cái)U(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞。證實(shí)阻斷CD40/CD40L和CD28/B7二個(gè)信號(hào)能有效地誘導(dǎo)同種異體移植的免疫耐受，ICOS和OX40信號(hào)阻斷在移植物再次排斥和慢性排斥中具有良好的治療作用。這些工作為探討免疫應(yīng)答的細(xì)胞和分子機(jī)制開(kāi)拓新途徑以及為干預(yù)共信號(hào)信號(hào)的運(yùn)用提供理論依據(jù)。

2、共信號(hào)分子在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)、意義及其在腫瘤遷移中的作用

本單位的系列研究顯示，腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)共信號(hào)分子，如CD40表達(dá)于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和上皮性來(lái)源惡性腫瘤；4-1BBL表達(dá)于急性白血病，尤其M5型急性白血病細(xì)胞；OX40表達(dá)于膠質(zhì)瘤，PD-L1、B7-H3廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織。這些共信號(hào)分子的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移、惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)，尤為重要的是本單位發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD40突變體，該突變體能形成功能性信號(hào)傳導(dǎo)單位 (Signal some)，但與配體結(jié)合力明顯下降，這可致使機(jī)體抗腫瘤免疫力下降。同時(shí)PD-L1信號(hào)構(gòu)成腫瘤微環(huán)境和逃避免疫攻擊相關(guān)。這些重要發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探討腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及尋找新的免疫治療提供理論基礎(chǔ)。CD40突變體單克隆抗體的成功研制，將為突變體結(jié)構(gòu)分析及新的抗CD40單克隆抗體治療開(kāi)拓新的途徑。

3、共信號(hào)分子與免疫突觸

免疫細(xì)胞（T細(xì)胞與APC）相互作用時(shí)，細(xì)胞表面分子的重新分布伴隨細(xì)胞骨架的極化，從而在細(xì)胞接觸面形成了有序的免疫突觸，免疫突觸在T細(xì)胞活化中起重要的作用，并有諸多共信號(hào)分子如CD28-CD80、ICAM-1-LFA-1、CD40-CD40L參與，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫突觸的形成和信號(hào)的傳導(dǎo)。本單位從以下二個(gè)方面切入，形成新的生長(zhǎng)點(diǎn)：(1)正性和負(fù)性共信號(hào)分子對(duì)免疫突觸的形成和信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用；（2）共信號(hào)分子受體和配體在免疫細(xì)胞的共表達(dá)的意義及形成的信號(hào)傳導(dǎo)體與免疫突觸的相關(guān)性，從而進(jìn)一步理解免疫細(xì)胞在效應(yīng)階段的自我調(diào)節(jié)作用，這個(gè)觀點(diǎn)具有明顯的創(chuàng)新性。

上述研究先后獲得國(guó)家863項(xiàng)目（2001AA215341）、973項(xiàng)目（2001CB510003），以及國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（30330540）、海外青年合作基金（30528008）和面上項(xiàng)目（30571690、30500443、30572120）的資助。提出了共信號(hào)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)，證實(shí)了膜型與可溶性、正性與負(fù)性共信號(hào)分子協(xié)同參與該網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，并以共信號(hào)分子及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與特異性免疫應(yīng)答為主線，從血液與腫瘤免疫、輻射免疫和免疫新技術(shù)三個(gè)方面切入，形成鮮明特色

二、輻射免疫

輻射免疫是以專門研究輻射引起機(jī)體的免疫應(yīng)答及其變化規(guī)律和調(diào)控機(jī)理為主要內(nèi)容的一個(gè)研究范疇，它是由免疫學(xué)與放射醫(yī)學(xué)相互交織、滲透、、融合而形成的一門邊緣學(xué)科，其主要研究領(lǐng)域大致有：（1）輻射對(duì)抗體作用所引起的免疫應(yīng)答的不同效應(yīng)及其及機(jī)理；（2）輻射損傷的免疫學(xué)防治方法及其原理；（3）輻射損傷監(jiān)測(cè)中的免疫學(xué)方法等。本學(xué)科在“九五”、“十五”之間均承擔(dān)了國(guó)防重大課題，共獲資助500萬(wàn)元；承擔(dān)的國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)支持項(xiàng)目，獲資助34萬(wàn)美元。緊緊圍繞急性輻射損傷（ARI）的救治技術(shù)及其原理開(kāi)展研究，形成了自己的特色，取得了系列創(chuàng)新成果，處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。

1、探索ARI的細(xì)胞因子救治及其機(jī)制

    用基因工程技術(shù)表達(dá)了與造血生長(zhǎng)、調(diào)控和改善免疫功能密切相關(guān)的系列細(xì)胞因子，特別是4-1BBL、CD40L、FL等細(xì)胞因子的高效表達(dá)與生產(chǎn)，為ARI生物救治技術(shù)的研究和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)；采用多種細(xì)胞因子單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用于ARI的救治，包括白介素、造血生長(zhǎng)因子以及其他類型的細(xì)胞因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ARI救治均有明顯效果，聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。“十一五”又承擔(dān)了國(guó)防基礎(chǔ)科研重大項(xiàng)目（A38200060130，資助300萬(wàn)），進(jìn)一步深入研究多種細(xì)胞因子優(yōu)化組合以及采用人臍血來(lái)源造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCS）聯(lián)合輸注用于ARI的生物救治技術(shù)，并通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化組合ARI救治方案的實(shí)施。

2、臍血干/祖細(xì)胞在ARI救治中的應(yīng)用及其分子機(jī)制

通過(guò)對(duì)各種來(lái)源的造血干細(xì)胞的比較，選擇確定了一套臍血采集、分離、冷凍、凍存和體外擴(kuò)增的最佳方案，特別是用多種細(xì)胞因子聯(lián)合擴(kuò)增最佳方案的確定為臍血干細(xì)胞移植技術(shù)走向臨床打下基礎(chǔ)，今后的重點(diǎn)是擬選用合適的細(xì)胞系,將編碼SCF，F(xiàn)L，TPO，IL-3，HAPO，OSM，LIF等對(duì)臍血HSC有促進(jìn)增殖、抑制分化作用的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)入該細(xì)胞中，建立轉(zhuǎn)基因細(xì)胞株，使它同時(shí)具備飼養(yǎng)細(xì)胞和外源細(xì)胞因子的作用,以提供更加適應(yīng)造血干細(xì)胞體外擴(kuò)增的細(xì)胞因子-微環(huán)境誘導(dǎo)體系。并對(duì)擴(kuò)增的造血干/祖細(xì)胞的形態(tài)、功能及表型等進(jìn)行分析。在此基礎(chǔ)上，將優(yōu)化方法擴(kuò)增的人臍血造血干/祖細(xì)胞輸入亞致死和致死劑量的射線照射的SCID小鼠，通過(guò)不同水平（細(xì)胞、分子和功能）觀察照射小鼠造血功能的重建以及救治的療效，為以后培養(yǎng)擴(kuò)增的造血干細(xì)胞應(yīng)用于輻射損傷及其它疾病的救治提供更有效的干細(xì)胞移植手段。本方向可能取得的突破主要有：①臍血造血干/祖細(xì)胞表面歸巢的相關(guān)因子；②臍血移植抗白血病作用的研究；③轉(zhuǎn)基因基質(zhì)細(xì)胞對(duì)臍血造血干細(xì)胞的作用以及臍血造血干/祖細(xì)胞輸注治療方案。

3、β放射性皮膚損傷分子機(jī)理研究

“十五”期間，在國(guó)內(nèi)外首次利用直線加速器制造Ⅱ度以上皮膚損傷模型，并研究其膠原代謝及與自由基的關(guān)系；首創(chuàng)天然蛋白構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)支架、生物肽和細(xì)胞培養(yǎng)制成人工皮膚，用于動(dòng)物β燒傷的治療，研制成功復(fù)合酶可用于β燒傷。今后的研究重點(diǎn)及可望突破在于β射線照射后大鼠皮膚膠原蛋白、皮膚及血清中TGF-β、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶、SOD等指標(biāo)的改變；應(yīng)用糖基轉(zhuǎn)移酶基因家族基因芯片（cDNA）研究β燒傷的分子機(jī)制；聯(lián)合運(yùn)用SOD脂質(zhì)體、bFGF、絲素蛋白及干細(xì)胞治療β燒傷的技術(shù)。

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