| 公開(公告)號 | CN1135236C |
| 公開(公告)日 | 2004.01.21 |
| 申請(專利)號 | CN97122684.9 |
| 申請日期 | 1997.11.14 |
| 專利名稱 | 用作白細(xì)胞粘合抑制劑和VLA-4拮抗劑的5-元雜環(huán)化合物 |
| 主分類號 | C07K5/06 |
| 分類號 | C07K5/06;C07K5/08;C07D233/76;A61K38/05;A61K38/06;A61K31/415;A61P29/00 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 1996.11.15 DE 19647380.2 |
| 申請(專利權(quán))人 | 赫徹斯特股份公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | H·U·斯逖爾茲;V·威納;J·諾爾 |
| 地址 | 聯(lián)邦德國法蘭克福 |
| 頒證日 | 2004.01.21 |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 黃澤雄 |
| 國省代碼 | 德國;DE |
| 主權(quán)項(xiàng) | 式I化合物的所有立體異構(gòu)形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的鹽在制備抑制白細(xì)胞粘合和/或遷移或者用于抑制VLA-4受體的藥物中的應(yīng)用其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；Y是羰基、硫代羰基或亞甲基；Z是N(R0)、氧、硫或亞甲基；A是二價基團(tuán)，選自下列基團(tuán)：(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基苯基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基或者可以含有1或2個氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵合的氧或硫一取代或二取代的二價5-或6-元飽和或不飽和環(huán)基；B是二價基團(tuán)，選自下列基團(tuán)：(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基，其中二價(C1-C6)-亞烷基可以是未取代的或者被下列基團(tuán)取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的雜芳基和在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的雜芳基或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的雜芳基-CO或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的雜芳基-S(O)n或在雜芳基上任意被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1的含義與X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此獨(dú)立地與X的含義相同；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C2-C8)-鏈烯基羰基、(C2-C8)-鏈炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基團(tuán)一取代或多取代；R4′是羥基、羥基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巰基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、鹵素、硝基、三氟甲基或R5基團(tuán)；R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、單環(huán)或雙環(huán)5-至12-元雜環(huán)(它可以是芳族的、部分氫化或全部氫化的，并且可以含有一、二或三個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子)、R6基團(tuán)或R6CO-基團(tuán)(其中的芳基以及與其獨(dú)立的雜環(huán)基可以被相同或不同的下列基團(tuán)一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基或三氟甲基)；R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸側(cè)鏈、天然或非天然氨基酸、亞氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸或二肽殘基(它還可以在芳基上被取代和/或其中的肽鍵可以被還原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氫或羥甲基可以任意地代替游離官能團(tuán)和/或其中的游離官能團(tuán)可以被肽化學(xué)中常用的保護(hù) |
| 摘要 | 用作白細(xì)胞粘合和遷移抑制劑和/或用作屬于整合素族的粘合受體VLA-4拮抗劑的式I化合物，其中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、f、g和h如在權(quán)利要求書中所定義。本發(fā)明涉及式I化合物以及含有這些化合物的藥物制劑用于治療或預(yù)防由白細(xì)胞粘合和/或白細(xì)胞遷移達(dá)到不希望程度所導(dǎo)致的疾病或者與其相關(guān)的疾病，或者其中細(xì)胞-細(xì)胞或者細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用(這種作用是以VLA-4受體與其配體之間的相互作用作為基礎(chǔ)的)起作用的疾病，例如炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或變態(tài)反應(yīng)疾病，還涉及式I化合物在制備用于所述疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及新的式I化合物。∴ |
| 國際公布 |
