| 公開(公告)號 | CN1216883C |
| 公開(公告)日 | 2005.08.31 |
| 申請(專利)號 | CN02131091.2 |
| 申請日期 | 2002.09.30 |
| 專利名稱 | 抗癌藥雷替曲塞的合成工藝 |
| 主分類號 | C07D409/12 |
| 分類號 | C07D409/12;A61P35/00;//(C07D409/12,239:22,333:38) |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | |
| 申請(專利權)人 | 首都師范大學 |
| 發(fā)明(設計)人 | 曹勝利 |
| 地址 | 100037 北京市海淀區(qū)西三環(huán)北路105號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進入國家日期 | |
| 專利代理機構 | 北京紀凱知識產權代理有限公司 |
| 代理人 | 魏永金 |
| 國省代碼 | 北京;11 |
| 主權項 | 抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成工藝，合成路線如下所示：其中R2表示C1-6烷基、芐基；其特征是本技術方案以2，5-噻吩二甲酸為起始原料，六步反應依次如下：(1)通過2，5-噻吩二甲酸與L-谷氨酸二酯的縮合制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I；(2)I與叔丁醇、三乙胺在二苯基磷酰疊氮(DPPA)存在下進行重排反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯II；(3)II在相轉移催化劑、堿存在下與碘甲烷或硫酸二甲酯反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III；(4)III在酸性條件下脫除叔丁氧羰基，制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV；(5)IV與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮在堿存在下反應，制取N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V；(6)V在醇溶液中用堿皂化獲得終產物雷替曲塞。 |
| 摘要 | 本發(fā)明是一種抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成新工藝。本發(fā)明采用2，5-噻吩二甲酸和L-谷氨酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過(1)單縮合、(2)重排反應、(3)N-甲基化反應、(4)脫除叔丁氧羰基、(5)與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮縮合、(6)皂化反應等六步反應制取雷替曲塞�？偸章�18.1％，高于已有合成路線的總收率(3％)，而且避免了已有合成路線使用價高的正丁基鋰、氫化鈉，及-78℃、嚴格無水和惰性氣體保護的反應條件。本發(fā)明采用的合成路線原料易得、反應步驟較少、條件溫和、操作簡便、適宜于大量制備。 |
| 國際公布 |
