化學(xué)名 | 20-Norcrotalanan-11,15-dione,14,19-dihydro-12,13-dihydroxy-,(13α,14α)-
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藥物名稱 | Monocrotaline
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異名(中) | |
異名(英) | Crotaline,Retronecine
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分子量 | 325.35
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理化性質(zhì) | 白色棱柱狀結(jié)品(無水乙醇),熔點(diǎn)197~198°(分解),
[α]16/D-56.4(C=1,氯仿)。不溶于石油醚,微溶于苯和水,略溶于乙醚和丙酮,可溶于無水乙醇和甲醇,易溶于氯仿。UV λmax nm:210;IR λmax cm\-1:3350(OH),2800(OH),1718(酯C=O);13CNMR(CDCl3)δ:1.25(雙峰,3H,3'-甲基),1.37(單峰,3H,2'-甲基),1.45(單峰,3H,1'-甲基),2.1(多峰,2H,H6),2.6(多峰,1H,H5),2.83(四重峰,1H,3'-H),3.25(多峰,1H,H5),3.5(多峰,1H,H3),3.95(多峰,1H,H3),4.45(多峰,1H,H8),4.8(雙峰,2H,H9),5.1(多峰,1H,H7),6.05(不明顯的四重峰,1H,H2)。
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構(gòu)效關(guān)系 | |
藥化作用 | 1.抗腫瘤作用 體外試驗(yàn)證明:野百合堿100mg/ml能抑制人體肝癌細(xì)胞株BEL-7402細(xì)胞的生長,使細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,細(xì)胞變圓、核固縮、深染、產(chǎn)生巨細(xì)胞和畸形細(xì)胞。還能抑制KB細(xì)胞的生長,其ED50>100mg/ml。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:靜脈、腹腔和肌肉注射野百合堿5~100mg/kg一次或每日一次,連續(xù)3~5次,對大鼠 W256癌肉瘤的抑制率為70%~ 100%,ED50一8.6~9.8mg/kg,化療指數(shù)大于16;腹腔注射該堿2~3.4mg/kg,每日一次連續(xù)10次,對小鼠肉瘤S180的抑制率為59%~70%;對小鼠肉瘤S37、淋巴肉瘤腹水型L1、艾氏腹水癌、Lewis 肺癌轉(zhuǎn)移型、黑色素瘤B16、網(wǎng)織細(xì)胞白血病L615、淋巴細(xì)胞白血病L1210、地鼠漿細(xì)胞瘤和腺癌755等均有較高的抑制作用,其化療指數(shù)在白血病L1210大于5;在腺癌755大于3。 野百合堿在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的雙稠吡咯啶衍生物,可以選擇性地烷化細(xì)胞DNA分子上的特定區(qū)域,即與DNA合成期(S期)進(jìn)入有絲分裂期(M期);野百合堿還可以使果蠅的性染色體和蠶豆根尖分生細(xì)胞的染色體發(fā)生畸變或斷裂,產(chǎn)生擬似于電離幅射的各種生物學(xué)效應(yīng)。可嵌入DNA分子的特定部位與之形成復(fù)合體,從而抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)靈;野百合堿也可以烷化細(xì)胞內(nèi)輔酶1分子上的尼克酰胺,而導(dǎo)致細(xì)胞生物氧化障礙;還可作用于核糖體以干擾蛋白質(zhì)的生物合成。由于癌細(xì)胞和肝細(xì)胞對野百合堿均具有很高的敏感性,可迅速而明顯地產(chǎn)生上述作用,因此很難排除藥物對正常肝細(xì)胞的損傷。 2.對心血管的作用 野百合堿100~500mg/ml可使離體兔心暫時受抑,高濃度則使心跳停止;家犬靜注野百合堿2~6mg/kg,可使血壓迅速下降15%~50%,降壓程度和持續(xù)時間與劑量成正比,停藥10~45min后可恢復(fù)正常。上述對心跳與血壓的作用皆能被阿托品(1mg/kg)阻斷。 3.對平滑肌的作用 野百合堿10~20mg/ml可使離體家兔和豚鼠回腸的收縮張力和幅度增大,豚鼠和大鼠的子宮收縮增加,這些作用同樣能被阿托品阻斷,但與乙酰膽堿無協(xié)同作用。該堿50~100mcg/ml對犬氣管條片呈現(xiàn)迅速而持久的收縮,此作用亦可被阿托品阻斷。 4.對呼吸的影響 犬靜注野百合堿2~6mg/kg,可暫時輕度抑制呼吸頻率和深度。 5.體內(nèi)過程 多種動物(家兔、大鼠、小鼠)靜注、肌注或灌胃野百合堿之后,其原藥和N-氧化物都很快出現(xiàn)于血液中。用化學(xué)比色法測定結(jié)果表明:靜注后5min,血中濃度達(dá)最高峰,消除較快;肌注與靜注相似,但消除較緩慢,血中維持約1~2h;灌胃亦在血中很快出現(xiàn),但吸收峰較低,消除也緩慢,三種途徑給藥后72h均可在血中測得。野百合堿集中分布于肝、肺、腎等臟器,且有十分嚴(yán)重的積蓄作用。該堿的體內(nèi)代謝比較復(fù)雜,有水解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物和雙稠吡啶類化合物。野百合堿在體內(nèi)代謝形成千里光裂堿和脫氫千里光裂堿,后者能與半胱氨酯、谷胱甘肽起反應(yīng),對其巰基發(fā)生烷化作用。野百合堿的原形和代謝產(chǎn)物主要從尿中排出,但72h的尿液中儀能排出投藥量的8%~17%,病人在停藥后22~90d仍從尿液中檢查出該堿的原形和代謝產(chǎn)物。 |
毒性 | 小鼠一次腹腔注射野百合堿的LD50 為296±51mg/kg;大鼠肌注的LD50 為130mg/kg;兔肌注45~85mg/kg于15~18d內(nèi)死亡。犬連續(xù)七d靜脈或肌肉注射野百合堿8~10mg/kg不發(fā)生明顯毒性反應(yīng);但劑量加大(18~80mg/kg)即可導(dǎo)致動物死亡。中毒表現(xiàn)主要在肝臟:谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,白蛋白合成能力下降,儲銅量升高,產(chǎn)生腹水,肝組織出血壞死及肝細(xì)胞有絲分裂中止,肝細(xì)胞產(chǎn)生巨細(xì)胞等,還可以引起造血功能受抑,白細(xì)胞和血小板下降;肺組織出血、瘀血;腎臟實(shí)質(zhì)性損傷等。野百合堿中毒的潛伏期較長,毒性可以在停藥后相當(dāng)時間才表現(xiàn),故臨床應(yīng)用時必須嚴(yán)加注意。
野百合堿5mg/kg長期(4月~1年)間斷給大鼠皮下注射,可以特異地誘發(fā)肝癌、肺癌、橫紋肌瘤、急性粒細(xì)胞白血病或肺腺癌。而大劑量40mg/kg給大鼠一次皮下注射,500d后,胰島瘤發(fā)生率很高。野百合堿的代謝產(chǎn)物脫氫千里光裂堿仍然有類似的致癌作用。
實(shí)驗(yàn)證明,左旋半膠氨酸、二巰基丁二酸鈉、甘草次酸和牛黃清心丸對野百合堿的中毒有明顯的保護(hù)和解毒作用。但是,頸基化合物和甘草次酸等都會一定程度影響野百合堿的抗癌療效。
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臨床 | 治療白血病、各類腫瘤1)抗腫瘤作用.2)對心血管作用.3)對平滑肌的作用4)呼吸的影響.
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不良反應(yīng) | |
成分分類 | |
用途分類 | 解痙,抗腫瘤,降血壓
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來源 | 豆科植物美麗豬屎豆 Crotalaria spectabilis Roth.種子
野百合(農(nóng)吉利) C.sessiliflora L.種子
大葉豬屎豆 C.assamica Benth.莖葉
凹豬屎豆 C.retusa L.種子
小豬屎豆 C.nana Burm.種子。
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化學(xué)號 | 315-22-0
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參考文獻(xiàn) | 1.《植物藥有效成分手冊》人民衛(wèi)生出版社1986
2.《中藥有效成分藥理與應(yīng)用》
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分子式 | C16H23NO6
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熔點(diǎn) | |
旋光度 | |
沸點(diǎn) | |
來源拉丁學(xué)名 |