青藤堿

    1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
(1)鎮(zhèn)痛作用
小鼠熱板法、電刺激法及家兔光熱刺激法均證明:青藤堿有明顯的鎮(zhèn)痛作用。腦內(nèi)射產(chǎn)生鎮(zhèn)痛所需的劑量相當(dāng)于腹腔注射的1/2000、靜脈劑量的1/3000,說明其鎮(zhèn)痛作用的部位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似,但作用方式二者不同,因丙烯嗎啡并不對抗其鎮(zhèn)痛作用,反而呈現(xiàn)協(xié)同效果,且與嗎啡無交叉耐藥性。其作用強度約為嗎啡的1/2.5～1/10,持續(xù)時間較短,連續(xù)應(yīng)用也能產(chǎn)生耐受性,但較嗎啡緩慢,而且停藥數(shù)天后耐藥性即消失。猴長期皮下注射青藤堿,停藥觀察72h,無任何異常反應(yīng),表明其無成癮性。此外,青藤堿與苯海拉明、異丙嗪等抗組胺藥物合用,均有明顯的協(xié)同作用。因此,其鎮(zhèn)痛作用與組胺釋放無關(guān)。
(2)鎮(zhèn)靜作用
青藤堿對小鼠、犬、猴試驗均有顯著的鎮(zhèn)痛作用。青藤堿能明顯減少小鼠的自發(fā)活動和被動活動。對巴比妥類睡眠時間并無明顯影響。犬和猴分別口服青藤堿45mg/kg和95mg/kg,都表現(xiàn)活動減少、安靜、馴服、眼瞼下垂等中樞神經(jīng)抑制現(xiàn)象;青藤堿5mg/kg即可使小白鼠和貓的陽性防御運動性條件反射的潛伏期明顯延長,條件反射部分消失,隨之非條件反射也部分消失。劑量加大時,作用加強。表明其鎮(zhèn)靜作用是通過抑制高級神經(jīng)活動的興奮過程所致。青藤堿還能消除電刺激小鼠引起的“激怒”反應(yīng),有安定作用。對士的寧有某些拮抗作用,可使士的寧對小鼠的驚厥閾值降低,但不能對抗五甲烯四氮唑。可見青藤堿與嗎啡一樣,雖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用,但對中樞某些部位,特別是脊髓呈現(xiàn)興奮作用。
(3)鎮(zhèn)咳作用
小鼠和豚鼠二氧化碳引咳法及電刺激貓喉上神經(jīng)法均表明青藤堿具有明顯的鎮(zhèn)咳作用。對小鼠和貓的鎮(zhèn)咳效價與可待因接近,而對豚鼠的效價約為可待因的1/4。豚鼠與麻醉貓試驗均表明,異丙嗪加強青藤堿的鎮(zhèn)咳作用。
(4)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他作用
青藤堿略有催吐作用,對注射去水嗎啡引起的嘔吐無影響。大鼠腹腔注射大劑量時有一定的降溫作用,對家兔注射中毒量時,體溫亦有所下降,但如反復(fù)給予可以產(chǎn)生耐受性,體溫不再下降。對蛙神經(jīng)末梢及家兔角膜有局部麻醉作用,可做局部浸潤麻醉藥使用,但也能產(chǎn)生耐受性,如連續(xù)注射則作用減弱。
2.對外周神經(jīng)系統(tǒng)的影響
青藤堿對大鼠離體膈神經(jīng)標(biāo)本能可逆性阻滯神經(jīng)肌肉的偉遞,呈濃度依賴性抑制作用;對神經(jīng)干的興奮性和傳導(dǎo)性無明顯影響。高Ca2+溶注可拮抗其對神經(jīng)肌肉的阻滯作用。小雞頸二腹肌實驗表明青藤堿可降低肌肉對氯化乙酰膽堿的敏感性。青藤堿與琥珀膽堿相似,均使蟾蜍腹直肌標(biāo)本產(chǎn)生收縮反應(yīng)。新斯的明不能拮抗青藤堿對神經(jīng)肌肉偉遞的阻滯作用,且有加強作用,說明青藤堿有去極化型肌松藥的某些作用特點。
應(yīng)用蔗糖間隙法研究青藤堿對離體兔頸上交感神經(jīng)節(jié)的作用,結(jié)果表明:青藤堿對神經(jīng)節(jié)動作電位具有濃度依賴性抑制作用,其ID50 為0.2mmol/L,對節(jié)前纖維的興奮傳導(dǎo)無明顯影響;其抑制神經(jīng)節(jié)的動作電位的作用在高Ca2+溶液中減弱,在無Ca2+溶液中加強。新斯的明可拮抗其作用。
3.對心血管系統(tǒng)的影響
青藤堿具有降低血壓的作用,對麻醉貓或不麻醉大鼠、犬和兔,無論靜注或灌胃均有急性降壓作用。反復(fù)給藥時,出現(xiàn)快速耐受現(xiàn)象,而以犬為最明顯。因而對慢性實驗性高血壓犬的治療效果較差。麻醉開胸犬靜脈注射青藤堿0.5～2.0mg/kg后,立即出現(xiàn)心輸出量、心率、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、左心室收縮期壓力(LVSP)、dp/dtmax 心指數(shù)(CI)及外周阻力顯著下降;VCE-+dp/dtmax 無明顯變化,但2.0mg/kg 時T值明顯升高。青藤堿10\-5 ～10\-3mol/L可抑制心室肌動作電位(AP)O 相上升速率,延長AP時程和延長有效不應(yīng)期。當(dāng)給藥≥5×10\-4mol/L時能減小Ap幅度和O 相超射,但對坪臺期幅度無影響。在竇房結(jié),青藤堿能延長竇性周長和AP時程,對AP其他參數(shù)無明顯影響。結(jié)果提示青藤堿有抑制Na+、K+ 跨膜電流的作用,而對Ca2+電流無明顯影響。
青藤堿對腎上腺素和去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)有顯著的對抗作用。能抑制和消除閉塞兩側(cè)頸總動脈、刺激坐骨神經(jīng)向中端所致的加壓反射。在連神經(jīng)離體兔耳灌流的實驗中,青藤堿具有反射性血管擴張作用。另外,青藤堿能減弱甚至完全取消刺激迷走神經(jīng)離中端所致血壓下降和山梗菜所致的升壓反應(yīng),表明其對血管運動中樞有抑制。預(yù)先用六羥季胺處理大鼠,青藤堿的降壓作用則有些減弱,說明青藤堿有神經(jīng)節(jié)阻斷作用。切斷兩側(cè)迷走神經(jīng)或用阿托品處理并不影響阿托品的降壓作用。青藤堿也不增強或減弱乙酰膽堿的降壓作用,因而其降壓作用與M-膽堿受體無關(guān)。青藤堿能犬靜注可導(dǎo)致血壓下降,門脈壓上升;給犬或人皮內(nèi)注射可以產(chǎn)生典型的三重反應(yīng)。這些作用可被抗組胺藥劑所對抗,說明其降壓作用與其強大的釋放組胺作用有關(guān)。此點也可解釋其快速耐受現(xiàn)象。此外,青藤堿對血管無直接作用,降壓劑量時對在體狗心臟亦無抑制作用。綜上所述,青藤堿的降壓原理主要與其抗腎上腺作用以及抑制加壓反射機制有關(guān)。
對實驗性心率失常,青藤堿可縮短印防己毒素誘發(fā)的家兔心率失常的持續(xù)時間。青藤堿具有對抗BaCl2誘發(fā)大鼠和CaCl2-Ach誘發(fā)小鼠心率失常的作用。并對缺血性心率失常有明顯的拮抗作用。
青藤堿對實驗性關(guān)節(jié)炎大鼠可以降低全血粘度,且隨劑量增加,作用也顯著增加,但對血漿粘度無明顯影響,它主要通過提高紅細胞變形能力及降低紅細胞聚集程度以達到降低全血粘度。
采用靜脈注射垂體后葉素造成大鼠急性心肌缺血模型研究青藤堿對心肌缺血性損傷的影響表明,青藤堿能降低垂體后葉素所引起的S-T段,T波抬高,但不影響心率。說明其對垂體后葉素引起的心肌缺血有拮抗作用。
4.對胃腸活動的影響
給犬、猴口服青藤堿常有輕度的胃腸不良反應(yīng),對兔或豚鼠離體腸管均呈現(xiàn)抑制作用,并能對抗毛果蕓香堿、乙酰膽堿、組胺和氯化鋇所致痙攣作用。但對在位犬和兔靜注青藤堿卻可引起小腸暫時性興奮現(xiàn)象,運動張力增加,振幅加大。這種興奮作用可被苯海拉明、六烴季胺完全阻斷,被阿托品部分或全部阻斷,但切斷兩側(cè)迷走神經(jīng)并不能阻斷。此外,犬靜注青藤堿還可增加胃液分泌及其酸度,而胃蛋白酶活性則沒有明顯改變。但給予抗組織胺藥未能抑制胃液分泌。研究還發(fā)現(xiàn),青藤堿在興奮腸管的時進,還能使血漿組胺含量和淋巴液形成增加,皮膚組胺含量下降。故認為其胃腸道興奮作用可能與其釋放組胺的作用有一定關(guān)系。
5.抗炎、抗過敏作用
青藤堿對大鼠蛋清性或甲醛性腳腫均有顯著的抑制作用。切除腎上腺或垂體時,青藤堿的抗炎作用消失。青藤堿能降低正常大鼠腎上腺內(nèi)維生素C的含量,在戊巴比妥鈉麻醉后,即失去此作用。故其抗炎原理可能是通過下丘腦影響垂體-腎上腺系統(tǒng)所致,與釋放組織胺無關(guān)。對豚鼠的主動性過敏性休克有防止作用,對犬則比較差,能對抗蛋清所致兔的過敏性休克,但不能對抗豚鼠組胺性休克。與抗原同時應(yīng)用可抑制抗原釋放組織胺。對滴蟲、瘧原蟲也有抑制作用。
青藤堿ip25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg明顯降低小鼠炭廓清率和脾臟及胸腺的重量,并顯著抑制小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能,引起血漿中CgMP/CAMP比值的下降。對以溶血反應(yīng)為指標(biāo)的體液免疫和以心臟植入以及腫瘤相伴免疫為指標(biāo)的細胞免疫有明顯的抑制作用。50mg/kg的青藤堿可使移植心肌的存活時間延長,對靜息及活化增殖的T、B細胞的DNA代謝均有抑制作用,且作用強度隨藥物濃度的升高而增強。
6.組胺釋放作用
青藤堿是目前所知的植物成分中最強的組織胺釋放劑之一。其組胺釋放率依組織不同而異。在犬主要釋放部位為皮膚,而組胺釋劑放化合物48/80靜注時,主要釋放部位為肝臟。青藤堿對大鼠大網(wǎng)膜、腸系膜、皮下組織等處的肥大細胞有破壞作用,但其釋放組胺的作用及其對腸系膜肥大細胞的破壞遠較化合物48/80為輕。而且高濃度還能阻止組織胺,特別是組織內(nèi)釋放的組織胺對豚鼠小腸的收縮。此作用能被抗組胺制劑所部分對抗。在大鼠腹腔液中分離出的肥大細胞的懸浮液中加入青藤堿,引起細胞顆粒脫失,組織胺釋放的最適Ph為7.0,最適溫度為37℃;此種釋放為酶促過程,需要能量,可用二硝基酚、氰化物、一碘醋酸或無氧條件下排除葡萄糖等加以抑制。釋放組織胺的作用可與其他藥理作用分開。此外可用反復(fù)給藥,使組織胺排空而對青藤堿產(chǎn)生耐受性,它與組胺釋放劑化合物48/80有交叉耐受性。皮下注射,20S前后即發(fā)生明顯癢感,并發(fā)紅、浮腫,抗組胺藥可拮抗之。
7.體內(nèi)過程
兔靜注符合二室模型,主要分布在大循環(huán)和血流豐富的臟器。