| 中西藥分類 | 西藥 |
| 作用分類 | 血液系統(tǒng)藥物\抗凝血藥及溶栓藥 |
| 英文名 | Warfarin Sodium* |
| 漢語拼音 | |
| 別名 | 芐丙酮香豆素 |
| 藥物組成 | |
| 性狀 | 本品為白色或無色晶體粉末，無臭，微帶苦味，遇光變色，易溶于水及乙醇。在氯仿、乙醇中幾乎不溶。 |
| 功效 | |
| 主治 | 可用于靜脈血栓或肺栓塞等疾病的防治，心房纖顫伴肺栓塞的治療，以及冠狀動(dòng)脈閉塞的輔助治療，抗凝有一定副作用。劑量需個(gè)體化，根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)反復(fù)進(jìn)行評(píng)估。本品起效慢，有數(shù)天延遲。對(duì)急需抗凝者應(yīng)先選用肝素。一般在全量肝素已建抗凝作用后，緊接著以香豆素類藥物進(jìn)行長期抗凝治療。二者應(yīng)有數(shù)日重疊。 |
| 用途 | |
| 方解 | |
| 藥理作用 | 本品屬香豆素類口服抗凝劑，是4-羥香豆素類衍生物。 本品的作用機(jī)制在于干擾維生素K的體內(nèi)代謝，抑制肝線粒體內(nèi)維生素K環(huán)氧還原酶，致使環(huán)氧代謝產(chǎn)物不能轉(zhuǎn)化成氫醌，從而阻礙維生素K的再利用，經(jīng)肝臟合成的FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白，必須在氫醌（輔因子)的催化下，加上羧基，才能轉(zhuǎn)化成有功能的凝血因子。服用抗凝藥使氫醌因缺乏繼續(xù)供應(yīng)而耗盡，肝臟只能合成無功能的前體蛋白，免疫學(xué)測(cè)定凝血因子水平正常，但血液凝血活性低下，凝血酶原時(shí)間延長。與肝素不同，香豆素類衍生物在體外無抗凝作用。 本品不改變凝血因子的代謝，口服后需待循環(huán)中有功能的維生素K依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效。FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的消失速率取決于各自的降解速率�？鼓委熼_始后血漿凝血因子水平反映其合成與降解之間的平衡動(dòng)力學(xué)。血漿FⅦ水平首先下降（t1/2<4-6小時(shí))，繼之以FⅨ（t1/218-30小時(shí))，Ⅹ（t1/22天)，最后為FⅡ（t1/23天)。但是抗凝蛋白C（PC)t1/26-9小時(shí)，僅次于FⅦ。因此，在口服抗凝啟動(dòng)初期，由于PC被抑制，可以存在短暫高凝狀態(tài)。如果停止香豆素治療或給以維生素K1，理論上此四種凝血因子合成速率將按指數(shù)式突然增加，并以同樣順序進(jìn)行，F(xiàn)Ⅶ水平首先回升，數(shù)天恢復(fù)到治療前水平。抗凝藥的抗栓功能需在服藥后2-7天，當(dāng)FⅨ、Ⅹ水平降低時(shí)才會(huì)出現(xiàn)；同樣停藥后凝血因子的恢復(fù)也有一延遲時(shí)間，必須等待下降的凝血因子恢復(fù)到治療前水平。過大治療量（超過抑制FⅨ、Ⅹ的需要量)對(duì)抗凝起效時(shí)間無影響，但將使停藥后的恢復(fù)時(shí)間延長。本品還能增加血漿ATⅢ水平，其治療意義尚未肯定。 |
| 體內(nèi)過程 | 華法林口服易吸收。在進(jìn)食時(shí)藥物吸收減慢。本品也可經(jīng)皮膚吸收，反復(fù)皮膚接觸可產(chǎn)生毒性反應(yīng)�？诜�1小時(shí)后即可測(cè)到血漿藥物水平，1-12小時(shí)出現(xiàn)吸收高峰。因?yàn)樗幬锟顾ㄗ饔门c血漿水平不相關(guān)，故不必作血漿藥物水平測(cè)定。本品吸收后98%以上與血漿白蛋白結(jié)合。藥物分布于肝、肺、脾、腎。本品能通過胎盤，胎兒血漿藥物水平與其母親血漿水平相等。除華法林外，藥物分布于乳汁。哺乳婦女口服華法林初量為30-40mg，并以2-12mg/d維持，在母親乳汁及其喂養(yǎng)嬰兒血漿中均測(cè)不到藥物水平。凝血酶原時(shí)間（PT)延長的高峰時(shí)間只反映血漿功能性FⅦ下降水平，并不一定與藥物最大抗凝效果相平行；血漿清除半衰期隨藥物血漿水平增加而延長，或因各商品制劑不同、代謝速率不同、個(gè)體不同而存在差異。R-華法林異構(gòu)體較S異構(gòu)體的t1/2延長。消旋的華法林為15-50小時(shí)；R-華法林為35-45小時(shí)；而S-華法林則為23-33小時(shí)。 香豆素被線粒體酶水解成無活性代謝產(chǎn)物。R-華法林的代謝產(chǎn)物有抗凝作用，但較其母體為弱。香豆素藥物被吸收后能通過膽汁排泄成為無活性的代謝產(chǎn)物并再吸收后經(jīng)尿排出，未被吸收的藥物經(jīng)糞排泄。 |
| 劑型 | 片劑 |
| 規(guī)格 | 片劑：2.5mg，5mg。 |
| 用法用量 | 1．深靜脈血栓（DVT)或肺栓塞（PE)避免沖擊治療，口服3-4.5mg/d，第3天根據(jù)PT調(diào)整劑量或使用維持量。維持量2-8mg/d。每月測(cè)定PT1或2次，使抗凝強(qiáng)度達(dá)到實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR)要求：DVT、PE治療使INR值達(dá)2-3，復(fù)發(fā)性DVT反復(fù)發(fā)性PE使INR達(dá)3-4。 急性期先用全量肝素，后改為本品抗凝；若口服抗凝劑有禁忌或不方便，也可用肝素皮下注射（初72小時(shí)使給藥間歇期的（APTT)延長1.5倍，使用3個(gè)月)。有作者以低劑量肝素皮下注射6周，與口服華法林治療小腿靜脈血栓同樣有效，但是固定低劑量肝素治療不足以治療近端DVT。 口服抗凝劑也用以預(yù)防高�；颊呷绻强剖中g(shù)（選擇性全髖置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換或髖骨骨折)或外科手術(shù)后長期臥床患者發(fā)生DVT或PE。預(yù)防DVT包括高危者進(jìn)行外科手術(shù)，口服抗凝強(qiáng)度為使INR達(dá)2-2.5；全髓置換或骨折手術(shù)INR需達(dá)2-3。 2．二尖瓣病或房顫伴栓塞 全量肝素治療，接著口服抗凝劑能減少慢性房顫或二尖瓣膜病患者血栓栓塞發(fā)生率。采用低劑量華法林抗凝使INR為1.5-3。陣發(fā)性房顫或年齡>60歲伴心臟�。ǔ溲�心力衰竭、冠心病)，房顫電轉(zhuǎn)復(fù)期者為缺血性腦卒中高危病例，也應(yīng)采用華法林抗凝，比低劑量阿司匹林更有效。年齡輕的心房纖顫患者因腦栓塞并發(fā)率低，一般不需應(yīng)用華法林。長期口服抗凝的安全性和有效性，特別與阿司匹林比較，尚需更詳細(xì)的資料加以闡明。 3．缺血性腦血栓形成或一過性腦缺血發(fā)作（TIA)全置肝素繼之以華法林（INR2-3)抗凝減少TIA發(fā)作，但不減低與TIA相關(guān)的死亡率，故這類患者不宜采用本品作為長期治療。對(duì)進(jìn)展性缺血性腦卒中患者采用抗凝治療必須個(gè)體化。 |
| 不良反應(yīng) | 1．出血 出血是主要副作用，發(fā)生率約9%-10%。可為輕微局部紫斑至大出血，胃腸、泌尿中殖系、脊髓、大腦、心包、肺、腎上腺或肝，都可有出血，其中一部分原因是治療過量或PT延長�？郟T沒有超過治療允許范圍而發(fā)生出血者，多半存在隱性病灶，此外，也可以表現(xiàn)為偏癱、頭、胸、腹、關(guān)節(jié)或其它部位的疼痛，呼吸急促，呼吸困難，吞咽困難，不能解釋的水腫或休克等。 若抗凝期發(fā)生任何出血癥，必須立即評(píng)估患者狀態(tài)，包括PT延長的嚴(yán)重程度，藥物是否過量，小心嚴(yán)密處理。輕度出血或PT延長者，只需減量或停服1或1次以上。中度或嚴(yán)重出血或PT明顯延長者，應(yīng)立即給以維生素K1治療。維生素K3對(duì)治療其過量無效�？诜蚰c外給維生素K1需數(shù)小時(shí)后才能糾正PT，故嚴(yán)重出血者需同時(shí)輸注新鮮血、血漿或凝血酶原復(fù)合物以迅速恢復(fù)維生素K依賴性凝血因子的功能。某些患者發(fā)生大出血，但又不能停用抗凝藥，則最好單獨(dú)采用凝血因子替代性輸注，不給維生素K1。 種族、年齡、體重、生理狀態(tài)、同時(shí)服用的藥物、食物、環(huán)境等多種因素都能改變機(jī)體對(duì)抗凝藥物的反應(yīng)性。延長PT的藥物能加強(qiáng)抗凝藥效果而增加出血危險(xiǎn)�？鼓谠黾映鲅獌A向的因素包括：維生素K1攝入減少、小腸菌群改變、吸收不良、壞血病、體重過低、體質(zhì)衰弱、營養(yǎng)不良、惡液質(zhì)、肝功能不良、中度以上的腎功能不全、高代謝狀態(tài)（如發(fā)熱、甲亢、感染、腫瘤)、膠原病、充血性心力衰竭、腹瀉、膽道梗阻、月經(jīng)期、月經(jīng)紊亂、放射治療和低凝血酶原血癥初期等。減弱抗凝藥效或使PT縮短的因素包括：腸道攝入維生素K過多、抗凝藥腸道攝入減少、浮腫、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能減低、內(nèi)臟癌。此外，有兩種抗凝藥耐藥狀態(tài)：抗凝藥-維生素K受體部位變異，呈家族性常染色體顯性遺傳，藥物吸收利用及代謝均正常，需用10-20倍超常規(guī)劑量才能獲得抗凝效果，對(duì)維生素K的解毒效果敏感。另一種耐藥狀態(tài)是由于藥物代謝或排出加速。 2．壞疽 接受本品治療者偶有致死性壞疽、皮膚、皮下組織或其它組織栓塞性紫紺、血管炎和局部血栓等。90%病例為婦女，常發(fā)生在服藥2-10天后。開始表現(xiàn)為含脂肪部位如腹、臀、乳房、大腿發(fā)生局部疼痛，皮膚紅斑并迅速進(jìn)展成褐色出血性皮疹。壞死常累及皮膚、軟組織及肌肉，紫紺緊接著呈缺血性梗死。嚴(yán)重者需清創(chuàng)術(shù)以切除受累組織。抗凝治療中如果發(fā)生壞死，應(yīng)首先除外其它疾病因素，如感染。若為香豆素誘發(fā)壞疽則應(yīng)立即停藥，給予維生素K1及肝素抗凝。遺傳性家族性蛋白C（PC)缺乏癥者，在華法林治療過程中，易發(fā)生皮膚壞疽（高危)，但無PC缺乏癥者也能發(fā)生。因PC抗凝蛋白也屬維生素K依賴性因子，能抑制FⅤ和FⅧ的活化并促進(jìn)纖溶，口服抗凝劑量過大，使PC受抑速度過快。PC血漿水平下降過快可引起高凝及華法林誘發(fā)皮膚壞疽。 3．其它不良反應(yīng) 胃腸不適如惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞增高、腎病等；也可使AST（SGOT)、ALT（SGPT)升高，堿性磷酸酶、膽紅素升高等。紫色趾甲綜合征（purple toe syndrome)發(fā)生在華法林治療3-8周后，趾甲發(fā)黑或淺紫色，邊緣脫色，伴疼痛，但不引起壞疽。這可能由于動(dòng)脈粥樣斑塊出血后釋出膽固醇組成的微栓子栓塞所致。一旦發(fā)生應(yīng)停用華法林。 |
| 注意事項(xiàng) | 1．小心選擇口服抗凝劑的對(duì)象，要能按時(shí)取血檢查及遵守醫(yī)囑。 2．缺乏實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)條件，有出血體質(zhì)如血友病、真性紅細(xì)胞增多癥、血小板減少性紫癜、白血病等，或有開放性損傷、消化性潰瘍、肝臟或泌尿生殖系出血、腦血管出血以及動(dòng)脈瘤、心包炎、心包積液、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、血管炎、惡性高血壓未控制、嚴(yán)重肝腎功能不全、多發(fā)關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟肉瘤、出血性肉芽腫、嚴(yán)重過敏、維生素C或維生素K缺乏者不用。過度衰老、嗜酒、精神病者應(yīng)慎用。 3．許多藥物可使抗凝藥增效而增加出血傾向。機(jī)制：①藥物減少維生素K的合成或吸收、分布；②競爭代謝部位或抑制代謝酶的合成；③增加受體與抗凝藥的結(jié)合；④功能性FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ分解代謝增強(qiáng)或合成減少；⑤干擾其它止血成分如血小板或纖溶功能；⑥干擾抗凝藥與蛋白結(jié)合使非結(jié)合性抗凝藥增加；⑦不肯定的功能。某些藥物互相影響是暫時(shí)的，由于經(jīng)腎清除加速，合并用藥后不久PT即恢復(fù)正常。 4．有些藥物可減弱華法林作用；機(jī)制：①使抗凝藥吸收減少；②增加抗凝藥代謝速率；③增加FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。 5．反復(fù)家族性血栓或PC缺乏癥者，應(yīng)及時(shí)檢查并合并肝素治療數(shù)天。 6．治療期定期檢查血象，凝血相及肝腎功能。 7．如發(fā)生明顯不良反應(yīng)，如衰弱、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽癌、白細(xì)胞減少或高敏反應(yīng)、皮疹時(shí)，應(yīng)停藥。 8．抗凝期需肌內(nèi)注射時(shí)應(yīng)延長局部壓迫時(shí)間；堿性尿者口服抗凝藥期間尿色可成紅色至橘紅色。當(dāng)酸化尿液至pH4以下時(shí)，若顏色消失即可除外血尿。 9．孕婦服用本品需認(rèn)真考慮嬰兒或母親出血的危險(xiǎn)。需抗凝的妊娠婦女最好選用肝素，因?yàn)楦嗡夭煌ㄟ^胎盤。哺乳婦女需抗凝者宜選用肝素或華法林，該二藥不分泌到乳汁，但對(duì)于被喂養(yǎng)的嬰兒，仍需小心觀察有無出血癥狀。 10．實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) 凝血酶原時(shí)間（PT)是用于監(jiān)測(cè)口服抗凝藥的實(shí)驗(yàn)方法。 PT的正常范圍受商品試劑（組織凝血活酶)、實(shí)驗(yàn)室操作的影響，使各實(shí)驗(yàn)室間的測(cè)定值無法比較。為此，世界衛(wèi)生組織（1983)建立了國際標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)。廠商制備的商品組織凝血活酶需與參標(biāo)劑校正靈敏度，并建立了以二者PT值的對(duì)數(shù)為坐標(biāo)的PT校正系統(tǒng)。斜率即名為國際靈敏度指數(shù)（International Sensitivity Index，ISI)。ISI≌1則表示商品劑的組織凝血活酶靈敏度接近于WHO參標(biāo)系統(tǒng)。 （international normalized ratio，INR)=〔PT值（患者血漿)/PT值（正�；旌涎獫{)〕ISI INR是一種抗凝強(qiáng)度的參數(shù)，反映患者血漿PT較正常延長的倍數(shù)，在國際間有可比性。 |
| 貯藏 | 15-30℃避光封閉保存。 |
| 備注 | *號(hào)為英文名國際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances ,簡稱INN)或無國際專利藥名 |
