三、體溫升高的機(jī)制
（一)體溫調(diào)節(jié)中樞
脊髓、腦干、下丘腦、大腦邊緣皮質(zhì)等多個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位參與體溫的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為，基本的體溫調(diào)節(jié)中樞位于視前區(qū)-下丘腦前部（POAH)，該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，損傷該區(qū)可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)障礙。將微量致熱原或發(fā)熱介質(zhì)注入POAH可引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)。POAH主要參與體溫的正向調(diào)節(jié)。中杏仁核（medial amydaloid nucleus, MAN),腹中隔區(qū)（ventral septal area , VSA)和弓狀核主要參與發(fā)熱時(shí)的體溫負(fù)向調(diào)節(jié)。研究表明，POAH與VSA之間有親密的功能聯(lián)系。當(dāng)致熱信號(hào)傳入中樞后，啟動(dòng)體溫正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面使體溫上升，另一方面通過負(fù)性調(diào)節(jié)限制體溫過度升高。正負(fù)調(diào)節(jié)綜合作用的結(jié)果決定調(diào)節(jié)點(diǎn)上移的水平及發(fā)熱的幅度和時(shí)程。
（二)EP信號(hào)進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑
血液循環(huán)中的EP都是一些大分子蛋白，不易透過血腦屏障，它們進(jìn)入人體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑目前認(rèn)為主要有以下三種。
1.通過下丘腦終板血管器（organum vasculosum laminalis terminalis ,OVLT) OVLT位于第三腦室壁視上隱窩上方，緊鄰POAH的體溫調(diào)節(jié)中樞。此處的毛細(xì)血管屬有孔毛細(xì)血管，EP可能由此進(jìn)入腦。但也有人認(rèn)為，EP并不直接進(jìn)入腦內(nèi)，而是作用于此處的巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等，產(chǎn)生新的發(fā)熱介質(zhì)，將致熱原的信息傳入體溫調(diào)節(jié)中樞（圖5-2)
2.通過血腦屏障直接進(jìn)入中樞 EP雖然是一些難以透過血腦屏障的大分子，但血腦屏障的毛細(xì)血管床部位存在著蛋白質(zhì)分子的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，推測(cè)其可將IL-1、IL-6和TNF等EP特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。另外，EP也有可能從脈絡(luò)叢滲入或易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，通過腦脊液分布到POAH的神經(jīng)元，引起體溫調(diào)定點(diǎn)改變。
3.通過迷走神經(jīng) 研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子可刺激肝巨噬細(xì)胞周圍的迷走神經(jīng)，將致熱信號(hào)傳入中樞。切除膈下迷走神經(jīng)或迷走神經(jīng)肝支后，腹腔注射IL-1，或靜脈注射LPS不再引起發(fā)熱。目前認(rèn)為胸、腹腔的致熱信號(hào)可以經(jīng)迷走神經(jīng)傳入中樞。
（三)發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用
大量研究表明，無論以何種途徑進(jìn)入腦，EP本身并不能直接引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移，而需要一些介質(zhì)的介導(dǎo)方可完成。能介導(dǎo)EP調(diào)節(jié)體溫調(diào)定點(diǎn)的介質(zhì)稱為中樞性發(fā)熱介質(zhì)，包括正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。
1.正調(diào)節(jié)介質(zhì)
（1)前列腺素E（prostaglandin E, PGE)不少學(xué)者認(rèn)為，PGE是重要的中樞性發(fā)熱介質(zhì)。主要依據(jù)是：①將PGE2注入動(dòng)物腦室內(nèi)可引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)，體溫升高的潛伏期比EP性發(fā)熱的潛伏期短；②PGE2可出現(xiàn)在下丘腦內(nèi)，在EP引起發(fā)熱時(shí)，腦脊髓內(nèi)PGE2含量明顯增加；③體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明，IL—1α、IFN或TNF均能誘導(dǎo)下丘腦組織分泌PGE2；④環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX，為PGs合成的關(guān)鍵酶)抑制劑阿司匹林、布洛芬等對(duì)IL—10、IFN或TNF性發(fā)熱有解熱作用；⑤靜脈注射LPS可誘導(dǎo)血管周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞和腦膜的巨噬細(xì)胞表達(dá)COX，促進(jìn)PGE2的合成和釋放，后者作用于緊鄰的溫度敏感神經(jīng)元，引起調(diào)定點(diǎn)升高；⑥PGE2對(duì)溫敏神經(jīng)元放電特性的影響與EP相似。
雖然上述資料有力地支持PGE：是中樞性發(fā)熱介質(zhì)的觀點(diǎn)，但也有一些實(shí)驗(yàn)資料對(duì)此提出質(zhì)疑。
(2)促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin releasing hormone，CRH) 研究發(fā)現(xiàn)，有些EP(如IL—1β)引起的發(fā)熱可被CRH抗體或CRH受體阻斷劑所阻斷，但不受COX抑制劑的影響，說明室旁核和杏仁核神經(jīng)元分泌的CRH介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)。IL—1α引起的發(fā)熱不通過CRH，而IL—1β的作用則由CRH介導(dǎo)，提示各種EP引起的發(fā)熱在腦內(nèi)可能存在有多種通路和機(jī)制。
(3)cAMP 許多研究資料支持cAMP參與發(fā)熱的中樞機(jī)制，主要依據(jù)是：給貓、兔、大鼠腦內(nèi)注射二丁酰cAMP，可迅速引起發(fā)熱；靜脈注射EP引起家兔發(fā)熱時(shí)，腦脊液中cAMP濃度明顯增高，而環(huán)境高溫引起體溫升高時(shí)不伴有腦脊液中cAMP增多；注射茶堿(磷酸二酯酶抑制物)在增高腦內(nèi)cAMP濃度的同時(shí)，增強(qiáng)EP性發(fā)熱；相反，注射尼克酸(磷酸二酯酶激活物)則在降低cAMP濃度的同時(shí)，使EP性發(fā)熱減弱。因此認(rèn)為，cAMP在EP升高“調(diào)定點(diǎn)”的過程中可能起重要作用。至于EP如何引起腦內(nèi)cAMP增多，研究資料表明，EP可能通過提高Na+／Ca2+比值引起腦內(nèi)cAMP增多。
(4)Na+／Ca2+比值 實(shí)驗(yàn)表明，給多種動(dòng)物腦室內(nèi)灌注Na+溶液可使體溫很快升高，灌注Ca2+則使體溫很快下降；腦室內(nèi)灌注降鈣劑(如EGTA)也可引起體溫升高。用22Na+和45Ca2+作為標(biāo)志物灌注貓的腦室發(fā)現(xiàn)，在致熱原引起發(fā)熱時(shí)，45Ca2+流向腦脊液，而22Na+則被保留在腦組織中，腦組織局部的Na+／Ca2+比值增高。上述資料表明，Na+／Ca2+比值改變?cè)诎l(fā)熱機(jī)制中可能起著重要的中介作用。
最近研究發(fā)現(xiàn)，用EGTA灌注家兔側(cè)腦室引起發(fā)熱時(shí)，腦脊液中的cAMP含量明顯升高；預(yù)先灌注CaCl2可阻止EGTA的致熱作用，同時(shí)腦脊液中的cAMP含量不再升高。另外，CaCl2對(duì)ET性發(fā)熱也有類似的作用，而且腦脊液中cAMP含量升高被抑制的程度與體溫上升被抑制的程度呈明顯正相關(guān)。因此，有人認(rèn)為，EP通過升高下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)Na+／Ca2+比值，使cAMP含量增加，引起體溫調(diào)定點(diǎn)上移是多種致熱原引起發(fā)熱的重要途徑。
(5)一氧化氮(nitricoxide，NO) NO作為一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在大腦皮質(zhì)、小腦、海馬及下丘腦視上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)。有研究提示，NO與發(fā)熱有關(guān)，其機(jī)制可能涉及三個(gè)方面：①通過作用于POAH、OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的體溫上升；②通過刺激棕色脂肪組織的代謝活動(dòng)導(dǎo)致產(chǎn)熱增加；③抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放。
2．負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì) 發(fā)熱時(shí)，發(fā)熱激活物作用于產(chǎn)EP細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放EP，EP在中樞性發(fā)熱介質(zhì)的介導(dǎo)下使體溫調(diào)定點(diǎn)上移，引起體溫升高。在體溫上升的同時(shí)，負(fù)調(diào)節(jié)中樞也被激活，產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)�，F(xiàn)已證實(shí)，體內(nèi)的負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)主要包括精氨酸加壓素、黑素細(xì)胞刺激素及脂皮質(zhì)蛋白—1等。
(1)精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP) AVP是由下丘腦神經(jīng)元合成的神經(jīng)垂體肽類激素。在下丘腦腹中隔區(qū)的神經(jīng)纖維和神經(jīng)終端中都證實(shí)有AVP的存在。發(fā)熱時(shí)從上述神經(jīng)終端有AVP的釋放，阻斷其釋放則引起持續(xù)的發(fā)熱。多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦內(nèi)微量注射或經(jīng)其他途徑注射AVP，均具有解熱作用。用AVP阻斷劑或受體阻斷劑，阻斷AVP，可增強(qiáng)致熱原的致熱效應(yīng)。說明AVP是一種重要的中樞體溫負(fù)性調(diào)節(jié)介質(zhì)。
(2)α—黑素細(xì)胞刺激素(α—melanocyte—stimulating hormone，α—MSH) α—MSH由住院醫(yī)師13個(gè)氨基酸組成，具有極強(qiáng)的解熱作用，其解熱作用比醋氨酚(撲熱息痛)大25 000倍。內(nèi)源性α—MSH能夠限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時(shí)間，如預(yù)先給家兔注射α—MSH抗血清，阻斷內(nèi)源性α—MSH的作用，再給IL—1致熱，其發(fā)熱高度明顯增加，持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。在EP性發(fā)熱時(shí)，腦內(nèi)α—MSH含量增高，說明EP在引起發(fā)熱的同時(shí)，伴隨體溫負(fù)性調(diào)節(jié)介質(zhì)合成增加，這可能是熱限形成的重要機(jī)制。
(3)脂皮質(zhì)蛋白—1(lipocortin—1) 脂皮質(zhì)蛋白—1是一種鈣依賴性磷酸脂結(jié)合蛋白，在體內(nèi)分布十分廣泛，但主要存在于腦、肺等器官中。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮解熱作用依賴于腦內(nèi)脂皮中國(guó)衛(wèi)生人才網(wǎng)質(zhì)蛋白—1的釋放。向大鼠中樞內(nèi)注射重組的脂皮質(zhì)蛋白—1，可明顯抑制IL—1、IL—6、IL—8、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。說明脂皮質(zhì)蛋白—1可能是一種發(fā)熱時(shí)體溫負(fù)性調(diào)節(jié)介質(zhì)。
3．熱限 發(fā)熱(非過熱)時(shí)，體溫升高很少超過41℃，通常達(dá)不到42℃，這種發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱為熱限(febrile ceiling)。熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對(duì)于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有極其重要的意義。有關(guān)熱限成因的學(xué)說很多，但體溫的負(fù)反饋調(diào)節(jié)可能是其基本機(jī)制。發(fā)熱一定時(shí)間后，激活物被控制或消失，EP及增多的正調(diào)節(jié)介質(zhì)被清除或降解，使體溫正調(diào)節(jié)作用受到限制。同時(shí)，AVP、α—MSH等負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)產(chǎn)生和釋放增多而使負(fù)調(diào)節(jié)作用加強(qiáng)。正負(fù)調(diào)節(jié)相互作用，共同控制“調(diào)定點(diǎn)”和體溫升高的水平。
總之，發(fā)熱是在發(fā)熱激活物和EP作用下，體溫正負(fù)調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果(圖5-3)
