六住院醫(yī)師、腫瘤發(fā)生是多基因改變得多階段過程
(一)細胞癌變的多基因改變
近年來隨著分子生物學理論和技術的發(fā)展，人工培養(yǎng)正常細胞轉變成癌細胞的成功，開創(chuàng)了人類研究自身腫瘤形成的分子機制的新局面。1999年Hahn等報道應用基因工程技術，用載體分別攜帶人類染色體端粒酶催化亞單位基因又稱端粒酶逆轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)基因、SV40L-T抗原基因、H—rasV12基因轉染人類正常細胞(胚腎細胞)，使這些基因在人類正常細胞中表達，最終轉化成為癌細胞。這三個轉入基因的作用機制如下：
hTERT基因轉染后能使細胞內無活性的端粒酶激活，為細胞永生化提供物質基礎。因為端粒酶是一種核糖核蛋白復合體，行使逆轉錄酶功能，以自身含有的一個與染色體末端端粒重復序列(TFAGGG)互補配對的RNA片段為模板，合成端粒DNA，從而維持端粒的長度，解決末端復制的難題。在持續(xù)的細胞分裂中端粒長度慢慢縮短，當縮短到一定程度，引發(fā)衰老機制，細胞停止分裂進而死亡，因此端粒長度是細胞壽命的控制鐘。端粒酶的激活能穩(wěn)定已縮短的端粒，使細胞維持不死。Herley等認為端粒酶的激活是細胞永生化的關鍵和必需，而細胞永生化也是細胞癌變的實質，從此揭開了端粒、端粒酶與腫瘤細胞增殖癌變關系的研究序幕，新的癌變機制的假說——“端粒假說”應運而生。實驗證明絕大多數(shù)惡性腫瘤細胞端
粒酶活性增高。
SV40L-T抗原基因轉染后，表達的L-T抗原蛋白與P53、Rb蛋白結合，從而使P53、Rb蛋白失活；L-T抗原還可與DNA轉錄起始調控的蛋白因子相互作用，激活三類RNA聚合酶的轉錄活性，可促進細胞內蛋白質、rRNA、tRNA等物質大量合成，為永生化細胞的生長和分裂提供了物質基礎。
H-rasV12基因轉染后，激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，促進血管內皮細胞生長因子(VEGF)生成和提高基質金屬蛋白酶(MMPs)生物活性；同時能抑制金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs，具有抑制血管生成的作用)的高表達，這樣擁有了新的血管系統(tǒng)，就能允許腫瘤快速擴增生長，同時也增加了侵襲和轉移的可能性。
(二)細胞癌變的多階段過程
細胞癌變經(jīng)歷啟動(細胞增殖)、發(fā)展(形成腫quanxiangyun.cn/yishi/瘤)、擴散(生長轉移)等多個階段，在每一階段都有癌基因的激活或抑癌基因的失活。近年來通過對結腸癌的分子遺傳學研究，發(fā)現(xiàn)結腸癌的發(fā)生發(fā)展涉及多種癌基因和抑癌基因，而且經(jīng)歷了正常腸黏膜上皮過度增生、早中晚期腺瘤、腺癌、轉移六個階段。正常結腸上皮細胞5號染色體上抑癌基因APC的丟失或突變后，引起上皮細胞過度增生；增生的上皮細胞內DNA甲基化改變，產生早期腺瘤；12號染色體ras基因發(fā)生點突變后向中期腺瘤轉變；18號染色體DCC基因缺失可致晚期腺瘤；17號染色體p53基因缺失或突變，產生結腸癌；后因轉移相關基因的改變，癌細胞發(fā)生轉移(圖12-2)。
繼結腸癌之后，在人類其他腫瘤如小細胞肺癌、食道癌、胃癌、乳腺痛、卵巢癌等研究中也發(fā)現(xiàn)有多基因改變，但在不同腫瘤中基因改變的種類及方式是不同的。大量研究證明，多基因突變的累積效應才是腫瘤發(fā)生的根本原因。這一認識對指導腫瘤的預防和治療有重要意義，人們可以早期發(fā)現(xiàn)基因的異常改變，進行有針對性的基因預防和基因治療，為人類最終控制和征服腫瘤奠定基礎。
