生存和死亡是存在于所有生物的一對(duì)矛盾，它們維持著生物界的平衡，機(jī)體的免疫系統(tǒng)亦不例外，免疫細(xì)胞的增殖和死亡是免疫系統(tǒng)得以保持自身平衡的重要條件。
細(xì)胞的死亡是人們很早就注意到的現(xiàn)象。1972年Kerr首先提出了有別于一般死亡意義的一種新的概念，稱之為凋亡（apoptosis)。對(duì)凋亡的研究近年來(lái)進(jìn)展很快，引起了多學(xué)科的廣泛重視，為腫瘤和自身免疫性疾病的防治等研究方面提供了新的思路。
一、凋亡的生物學(xué)特征
�。ㄒ�)凋亡的概念
細(xì)胞的死亡有兩種方式，第一種是細(xì)胞在受到嚴(yán)重的操作后發(fā)和的死亡，通常表現(xiàn)為細(xì)胞的突然死亡。在死亡過(guò)程的最早期，線粒體的功能和形態(tài)即發(fā)生變?nèi)私?jīng)，繼之，細(xì)胞失去自身平衡，細(xì)胞膜的操作導(dǎo)致滲透壓平衡的失調(diào)，細(xì)胞出現(xiàn)腫脹，最后胞膜破裂，胞漿內(nèi)容物外泄，引起組織器官的炎癥反應(yīng)，這種方式被稱為壞死（necrosis)。
另一種細(xì)胞死亡的方式是1972年Kerr等在正常的生理狀態(tài)下觀察到的，這處死亡方式最初被描述為一種正常生理狀態(tài)下的形態(tài)學(xué)改變。8年以后，這個(gè)實(shí)驗(yàn)小組將這種形式的細(xì)胞死亡命名為凋亡，以區(qū)別于壞死。凋亡是機(jī)體的正常細(xì)胞在受到生理性和病理性刺激后啟動(dòng)的自發(fā)的死亡過(guò)程，是一種主動(dòng)的、信號(hào)依賴的過(guò)程，包括胞漿內(nèi)Ca2+、cAMP升高，RNA和蛋白質(zhì)合成增加。其典型的特征是一種內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活和由此導(dǎo)致的細(xì)胞染色體DNA的降解，DNA在核小體外被切斷，形成約185bp或整數(shù)倍長(zhǎng)度的DNA片段，DNA電泳時(shí)形成特征性的梯形（ladder)電流條帶。這種細(xì)胞死亡方式的另一個(gè)特點(diǎn)是，降解的胞漿及胞核成份被包裹于膜性成分中而形成凋亡小體（apoptosis bodies)，胞膜成份和結(jié)構(gòu)的改變可以被吞噬細(xì)胞表面的粘附分子及磷脂酰絲氨酸受體（phosphatidylserine receptor)快速識(shí)別，凋亡細(xì)胞被吞噬并降解，因此不引起局部的炎癥反應(yīng)。
�。ǘ�)凋亡與壞死、程序化細(xì)胞死亡
壞死是由于補(bǔ)體或裂解性病毒等致細(xì)胞裂解因素造成的細(xì)胞胞膜的直接損傷，或是由于其它因素干擾胞膜上的能量依賴泵的功能而造成細(xì)胞水分、離子濃度的失衡，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，胞漿內(nèi)容物外泄，進(jìn)而引起炎癥，是一種病理狀態(tài)下的細(xì)胞死亡。
在描述細(xì)胞死亡的術(shù)語(yǔ)中，還有一個(gè)概念是程序化細(xì)胞死亡（programmed cell death,PCD)。PCD最初是發(fā)育學(xué)的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，是指機(jī)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的一系列與發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞生理性死亡過(guò)程。后來(lái)，這個(gè)概念被用來(lái)指由基因介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，例如放射性照射的未成熟T細(xì)胞經(jīng)歷的死亡過(guò)程。啟動(dòng)PCD的因素通常為正常的生理信號(hào)，其發(fā)生需要有某些基因的表達(dá)，給將發(fā)生PCD的細(xì)胞加入RNA或蛋白質(zhì)合成抑制劑，不但不會(huì)促進(jìn)PCD的發(fā)生，反而延遲或阻止PCD的發(fā)生。醫(yī)學(xué)全.在線.網(wǎng).站.提供
凋亡和程序化細(xì)胞死亡并不是完全相同的，大部份的PCD過(guò)程伴有凋亡的形態(tài)學(xué)改變。但某些物種組織細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中經(jīng)歷的PCD并沒(méi)有凋亡典型的胞膜出泡、染色質(zhì)局限化和DNA降解。本文中，我們把凋亡和程序化細(xì)胞死亡當(dāng)成是一種通用的概念。
�。ㄈ�)與凋亡相關(guān)的基因
所有的PCD過(guò)程都有新基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，在絕大多數(shù)凋亡也是如此。PCD所需的蛋白在正常的細(xì)胞中是非組成性表達(dá)的，即這些基因的表達(dá)是誘導(dǎo)性的。已報(bào)道有大量的基因可能與PCD的發(fā)生有關(guān)，它們促進(jìn)或抑制PCD的發(fā)生，如c-fos、c-myc、TGF-β、p53、bcl-2、apt-4、apt-5、nuc-1、ces-2、ced-3、egl-1等。到目前為止，這些基因中只有小部分被確定為PCD所必需，如p53和cel-1等。到目前為止，這些基因中只有小部分被確定為PCD所必需，如p53和c-myc的表達(dá)可以誘導(dǎo)某些T細(xì)胞和白血病細(xì)胞發(fā)生PCD，將p53基因轉(zhuǎn)入白血病細(xì)胞中即可迅速引起PCD。bcl-2是抵抗PCD的基因，bcl-2基因的缺失突變將促進(jìn)PCD的發(fā)生。目前，這些基因影響PCD的機(jī)制還不十分清楚。
二、免疫細(xì)胞中的凋亡
各種免疫細(xì)胞都存在有凋亡的現(xiàn)象，這對(duì)保持免疫系統(tǒng)的平衡十分重要。誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)PCD的因素有生理性和非生理性的。生理性因素如細(xì)胞因子濃度的改變、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中Ig基因的重排等。非生理地因素如電離輻射、加熱、藥物等。體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞對(duì)電離輻射尤為敏感，即使暴露在2-5Rad下也能產(chǎn)生形態(tài)改變，X身線和Y射線可誘導(dǎo)靜止期的淋巴細(xì)胞出現(xiàn)典型的凋亡改變，這一過(guò)程有賴于大分子的合成。加熱對(duì)于胸腺細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一種PCD凋亡特征的DNA降解。其它因素如甲醇、DMSO等在低濃度條件下可誘導(dǎo)PCD，濃度過(guò)高時(shí)則引起細(xì)胞的壞死。
�。ㄒ�)干細(xì)胞
干細(xì)胞在骨髓的造血環(huán)境中受到基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、生長(zhǎng)因子和抑制因子的作用。這些因素共同作用，控制造血干細(xì)胞的自我更新和分化。細(xì)胞因子在造血干細(xì)胞的凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，IL-3、GM-CSF、IL-6等不僅對(duì)于造血干細(xì)胞的增殖分化是必須的，而且對(duì)保持干細(xì)胞的存活也是必不可少的。去除這引起細(xì)胞因子將是致干細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此，有的學(xué)者提出了一類新的造血因子概念，即造血挽救因子（survival factors)，這類因子的存在可以阻斷細(xì)胞凋亡的機(jī)制，通過(guò)其嘗試的變化影響凋亡，達(dá)到地造血干細(xì)胞調(diào)節(jié)的作用。EPO、IL-3、GM-CSF、G-CSF等對(duì)造血干細(xì)胞凋亡均有抑制作用。目前認(rèn)為EPO對(duì)凋亡的抑制機(jī)理是，紅系干細(xì)胞發(fā)育從CFU-E或更早的BFU-E開(kāi)始進(jìn)入對(duì)EPO的依賴階段，在這一時(shí)期，如果失去EPO的維持，紅系干細(xì)胞將發(fā)生凋亡，EPO的作用只是抑制干細(xì)胞發(fā)生凋亡，但對(duì)細(xì)胞的DNA合成并漢骨促進(jìn)作用。CFU-E中的紅系干細(xì)胞在無(wú)EPO存在的條件下培養(yǎng)16小時(shí)，70%的DNA被降解，在EPOSCF存在的條件下，DNA的降解比率分別為3%和42%。
