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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學(xué)全在線 > 理論教學(xué) > 基礎(chǔ)學(xué)科 > 細(xì)胞和分子免疫學(xué) > 正文:趨化因子
    

趨化因子

  由組織細(xì)胞和微生物產(chǎn)生的趨化劑(chemoattractants)對白細(xì)胞的趨化作用(chemotaxis)是炎癥發(fā)生過程中重要的起始步驟,也是機體防御和清除入侵病原體等異物先天性免疫功能的一個重要方面。1986年以前,“經(jīng)典”的(classical)白細(xì)胞趨化物質(zhì)主要有補體片段C5a、白三烯B4(leukotrinin B4,LTB4)、血小板激活因子(platelet-activating factor,PAF)和fMLP(N-formylmethionyl-leucyl-phenyl-alanine,N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸),這些趨化物質(zhì)的受體同屬于G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupled receptor)。

  (一)趨化因子的種類

  1.趨化因子的命名 1986年以來,陸續(xù)發(fā)一現(xiàn)了一類主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的、具有趨化白細(xì)胞作用的細(xì)胞因子(chemoattractant cytokines或chemotactic cytokines)。在1992年第3屆國際趨化因子研討會上,絕大多數(shù)學(xué)者建議把chemoattractant(chemotactic)cytokine簡稱為chemokines,本書暫譯名為趨化因子。趨化因子又稱可誘導(dǎo)的小分子蛋白(small-inducible protein,SIP)、間分泌(intercrine)、細(xì)胞因子PE-4超家族(PF-4superfamily of common an-cestral cytokines)或PF-4樣細(xì)胞因子(PF-4 like cytokine)等。

  2.趨化因子亞族及其成員 通過基因克隆和cDNA、氨基酸序列分析,人的趨化因子超家族目前至少發(fā)現(xiàn)有19個成員,它們具有以下共同的特點。(1)來自同一個祖先基因(com-mon ancestral gene)。(2)成熟分子為分子量8~10kDa的小分子多肽。(3)可誘導(dǎo)性(inducible)。(4)不同成員在氨基酸水平上有21%~90%的同源性,其中不同亞族成員間同源性,其中不同亞族成員間同源性為21%~31%,同一亞族不同成員間同源性為25%~90%。所有趨化因子均含有4個Cys的保守基序(motif),組成特征性的兩個二硫鍵。第一個Cys前的N端肽段較短,約4~12氨基酸,第4個Cys后C端肽段較長,為18~24氨基酸。(5)其相應(yīng)的受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,這類受體有7個跨膜區(qū)(seven predicated transmembrane domains,STR),在胞漿內(nèi)與三個亞單位所組成的G-蛋白(heterotrimeric G protein)相偶聯(lián)。

  根據(jù)多肽鍵一級結(jié)構(gòu)中第1、2兩上Cys排列的方式,可將趨化因子超家族分為兩個亞族(subfamily):(1)C-X-C亞族(或α亞族),除NAP-4以外,這個亞族其余成員分子中N端兩個Cys之間被另一個氨基酸殘基所分隔;(2)C-C亞族(或β亞族),第1、2兩個Cys是相連的。兩個亞族所包括的成員見表4-11。

表4-11 兩個趨化因子亞族所包括的成員

C-X-C亞族(α亞族)
 IL-8/NAP-1(interleukin-8/neutrophil-activating protein 1,白細(xì)胞介素8/中性粒細(xì)胞激活蛋白1) 
NAP2/CTAPⅢ/βTG(neutrophile-activating protein 2/connective tissue-activating peptide Ⅲ/β-thromboglobulin,中性粒細(xì)胞激活蛋白2/結(jié)締組織激活肽Ⅲ/β-凝血球蛋白)
NAP-4(neutrophil-activating protein 4,中性粒細(xì)胞激活蛋白4)
GROα/NGSA(growth related gene α/melanoma growth-stimulating activity,生長相關(guān)基因α/黑素瘤生長刺激活性)
GROβ(growth related gene β,生長相關(guān)基因β)
GROγ(growth related gene α/melanoma growth-stimulating activity,生長相關(guān)基因α/黑素瘤生長刺激活性)
PF-4(platelet factor-4,血小板因子-4)
ENA-78(a 78-residue epithelial cell-derived neutrophil-activator,78氨基酸上皮細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞活化劑)
γIP-10(interferonγ-inducible protein-10,γ干擾素誘生蛋白-10)
Mig(monokine inducible by γ-interferon,γ干擾素誘生的單核因子)
GCP-2(granulocyte chemoattractant protein-1/monocyte chemotactic and activating factor,單核細(xì)胞趨化蛋白-1/單核細(xì)胞趨化和激活因子)
NCP-2/HC14(monocyte chemoatractant protein-2,單核細(xì)胞趨化蛋白-2)
MCP-3/NC28(monocyte chemoattractant protein-3,單核細(xì)胞趨化蛋白-3)
MIP-1α/LD78(macrophage inflammatory protein-1α,巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α)
MIP-1β/Act-2(macrophage inflammatory protein-1β,巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1β)
RANTES(reduced upon activation,normal Texpressed and secreted,正常T細(xì)胞表達和分泌,活化時表達下降的因子) 
1309(活化人T細(xì)胞-種基因產(chǎn)物,cDNA克隆并表達成功)

  注:(1)NAP-2/CTAPⅢ/βTG是由血小板堿性蛋白(platelet basic protein,PBP)N端加工后形成。

  (2)LD78和Act-2分別是人的MIP-1α和NIP-1β,與小鼠源性MIP-1α和NIP-1β有很高同源性。

 。3)GROα、GROβ和GROγ指基因產(chǎn)物。

  3.趨化因子作用特點 趨化因子C-X-C和C-C亞族的生物學(xué)活性有明顯的差別。C-X-C亞族中,除γIP-10、Nig和PF-4外,其余成員均具有趨化和激活中性粒細(xì)胞的活性。編碼這個亞族成員的基因定位于第4號染色體長臂,氨基酸水平上的同源性在25%~90%。γIP-10主要趨化單核細(xì)胞和T細(xì)胞。C-C亞族主要趨化和激活單核細(xì)胞和某些T細(xì)胞亞群,基因定位于第17號染色體長臂,而且各成員的基因密切連鎖,氨基酸水平上同源性在25%~70%。兩個亞族之間同源性為21%~31%。

  趨化因子除趨化和激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或某些T細(xì)胞亞群外,有些成員還可趨化嗜酸性粒細(xì)胞,或趨化嗜堿性粒細(xì)胞并刺激其釋放組織胺。某些趨化因子還具有刺激造血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞或黑素瘤細(xì)胞的生長。趨化因子除了以游離形式發(fā)揮作用外,還可結(jié)合到細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或內(nèi)皮細(xì)胞表面,從而趨化白細(xì)胞到相應(yīng)的組成或血管內(nèi)皮處,聚集并激活中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞。下面僅就C-X-C亞族中的IL-8和GRO以及C-C亞族中MCP-1/MCAF、MIP-1α、MIP-1β和RANTES作一介紹。

 。ǘ)IL-8

  1986年Kownatzki等首先證實了單核細(xì)胞可產(chǎn)生一種中性粒細(xì)胞趨化因子。嗣后,不同實驗室根據(jù)這種因子不同的生物學(xué)活性有不同的命名,如中性粒細(xì)胞激活蛋白-1(neu-trophil-activating protein-1,NAP-1),單核細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞趨化因子(monocyte-derived neutrophil chemotactic factor,MDNCF),單核細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞激活肽(monocyte-derived neutrophil-activating peptide,MDNAP),中性粒細(xì)胞激活因子(neu-trophil-ac-tivating factor,NAF),中收粒細(xì)胞激活肽(neutrophil-activating peptide,NAP),T淋巴細(xì)胞趨化因子(t lymphocyte chemotactic factor,TCF)和內(nèi)皮細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞激活肽(endothelial-derived neutrophil-activating peptide,EDNAP)。1988年基因克隆成功,屬于C-X-C亞族(α亞族)成員,目前文獻中多采用名稱是IL-8(interleukin-8)/NAP-1。醫(yī)學(xué)全.在線quanxiangyun.cn

  1.IL-8的產(chǎn)生

  (1)IL-1、TNF、LPS和PMA均能誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞等合成分泌IL-8。

 。2)PHA等絲裂原活的T細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-8。

 。3)人類多種腫瘤細(xì)胞均可高表達 IL-8。其中甲狀腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤等可組成性產(chǎn)生IL-8,而星狀細(xì)胞瘤、肝癌、腎細(xì)胞癌等則需要IL-1β或TNF-α等刺激下才合成和分泌IL-8。

  2.IL-8的分子結(jié)構(gòu) IL-8分子量8.3kDa,不成熟的IL-8為99個氨基酸,單核細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要形式為72個氨基酸,而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要為77個氨基酸。在α亞族中,α與GROα、GROβ、GROγ、ENA-78和NAP-2相對有較高源性。IL-8分子含4個Cys,無N糖基化位上噗,IP8.0~8.5,耐熱、耐堿,但對巰基化合物敏感。1988年Matsushima首次獲得IL-8cDNA克隆,并在大腸桿菌和中國倉鼠卵母細(xì)胞中表達成功。人IL-8基因定位于第4號染色體,基因組有7個外顯子和3個內(nèi)含子。5`端上游有典型的“CAT”和“TATA”盒以及AP-1結(jié)合序列和糖皮質(zhì)反應(yīng)元件(GRE)等結(jié)構(gòu)。IL-8基因與CXC亞族中PF-4、GROα、γIP-10基因相連鎖成熟的IL-8分子的N端,是由蛋白酶水解的不同所致。在體外,凝血酶或血纖維蛋白溶酶可將77氨基酸形式裂解為72氨基酸形式的IL-8,后者較前者的生物學(xué)活性要高2~10倍。

  3.IL-8受體 IL-8受體有兩型:IL-8R A型(或IL-8RⅠ)和IL-8r B型(或IL-8RⅡ),兩型受體在氨基酸水平上有77%同源性,最近命名為CDw128。IL-8r A特異性結(jié)合IL-8,為高親和力,受體主要分布于中性粒細(xì)胞(每個細(xì)胞20000受體,Dd為8*10-10M)、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞。IL-8B除IL-8結(jié)合外,還可結(jié)合GROβ、GROγ和NAP-2,與IL-8、GROα、GROβ和GROγ結(jié)合為高親和力。與IL-8r B結(jié)合的這5種配體分子近N端均具有一個Glu-Leu-Arg(ELR)序列,可能是與IL-8r B結(jié)合的一個重要結(jié)構(gòu)。此型受體主要分布于中性粒細(xì)胞和髓樣細(xì)胞前體細(xì)胞系,如HL60細(xì)胞系。IL-8R屬于G蛋白偶聯(lián)受體,與fMLP受體和C5a受體有29%~34%同源性。IL-8與相應(yīng)受體結(jié)合后可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度短暫升高,百日咳桿菌毒素(IAP)可抑制IL-8的這種刺激作用,表明IAP敏感的G蛋白與IL-8受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。此外,細(xì)胞膜磷酸肌醇脂代謝和PKC也與IL-8R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。最近證實人紅細(xì)胞膜表面Duffy抗原(gpD)可結(jié)合包括IL-8在內(nèi)的多種趨化因子,這種受體還分布在腎臟和大腦,可能具有清除循環(huán)中IL-8等趨化因子的功能,在炎癥發(fā)生過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。

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