移植排斥反應(yīng)(免疫病理,移植排斥反應(yīng))

( 關(guān)鍵詞：免疫病理,移植排斥反應(yīng),人類主要組織相容抗原HLA )
在同種異體組織、器官移植時(shí)，受者的免疫系統(tǒng)常對(duì)移植物產(chǎn)生排異反應(yīng)（transplant rejection)，這是一個(gè)十分復(fù)雜的免疫學(xué)現(xiàn)象，涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損傷機(jī)制，都是針對(duì)移植物中的人類主要組織相容抗原HLA(human leucocyte antigen) 的反應(yīng)，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。除單卵雙生外，二個(gè)個(gè)體具有完全相同的HLA系統(tǒng)的組織配型幾乎是不存在的，但選擇供者與受者配型盡可能地接近，是異體組織器官移植成功的關(guān)鍵。

　　HLA系統(tǒng)是目前人類已知的最復(fù)雜的基因群—HLA復(fù)合體，或稱MHC基因的編碼產(chǎn)物。HLA復(fù)合體位于第六對(duì)染色體的短臂，是免疫遺傳的調(diào)控中心。每個(gè)基因位點(diǎn)存在多種等位基因，導(dǎo)致HLA系統(tǒng)的高度多態(tài)性。HLA復(fù)合體的基因位點(diǎn)，從功能角度可分為三類。第一類：包含基因位點(diǎn)HLA－A·B·C，所有真核細(xì)胞均具有Ⅰ類基因位點(diǎn)。第二類即HLA－D（DR)位點(diǎn)，主要見(jiàn)于抗原遞呈細(xì)胞、B細(xì)胞及T輔助細(xì)胞，此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞等如果受到淋巴因子IFN－γ的誘導(dǎo)，亦可表達(dá)Ⅱ類抗原。第三類則屬于編碼補(bǔ)體C₂、C₄和B因子的基因位點(diǎn)。HLA分子的主要生理作用是將抗原遞呈給T細(xì)胞，因而無(wú)論對(duì)誘導(dǎo)體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)均起重要作用。已知調(diào)控免疫反應(yīng)的Ir(immune response)基因亦位于HLA－D區(qū)，所以Ⅱ類抗原的基因亦具有Ir基因的功能，調(diào)控免疫反應(yīng)的幅度。因而可以認(rèn)為與HLA直接相關(guān)的免疫病理現(xiàn)象是：移植排斥反應(yīng)、對(duì)疾病的反應(yīng)過(guò)度或反應(yīng)不足。

　　一、排斥反應(yīng)的機(jī)制

　　移植排斥反應(yīng)過(guò)程很復(fù)雜，既有細(xì)胞介導(dǎo)的又有的抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與作用。

　　1．T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)在人體和實(shí)驗(yàn)性組織、器官移植中證實(shí)，T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與細(xì)胞毒作用對(duì)移植物的排斥起著重要的作用。移植物中供體的淋巴細(xì)胞（過(guò)路淋巴細(xì)胞)、樹突細(xì)胞等具有豐富的HLA－Ⅰ、Ⅱ抗原，是主要的致敏原，它們一旦被受體的淋巴細(xì)胞識(shí)別，即可引起以下系列變化（圖4－3)。

　�。�1)CD8^＋細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL)前細(xì)胞：前細(xì)胞具有HLA－I受體，與HLA－i 抗原結(jié)合后可引起分化，成為成熟的CTL，溶解移植組織。

　�。�2)CD4^＋T輔助細(xì)胞（T_H)：T_H細(xì)胞能識(shí)別HLA－Ⅱ抗原并與之發(fā)生作用引起移植物中抗原遞呈細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素I（IL－I)，后者可促進(jìn)T_H細(xì)胞增生和釋放IL－2，而IL－2可進(jìn)而促進(jìn)T_H細(xì)胞增生并為CTL細(xì)胞的分化提供輔助信號(hào)。除了IL－2之外，T_H細(xì)胞還能產(chǎn)生IL－4、IL－5、促進(jìn)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生抗移植物的抗體，參與移植排斥。此外與遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)相拌隨的血管損害、組織缺血及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的破壞作用，也是移植物毀損的重要機(jī)制。

　　2．抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中無(wú)疑起著主要作用，但抗體也能介導(dǎo)排斥反應(yīng)，其形式有二：①過(guò)敏排斥反應(yīng)，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體來(lái)自過(guò)支曾多次妊娠、接受輸血、人工透析或感染過(guò)某些其表面抗原與供者HLA有交叉反應(yīng)的細(xì)菌或病毒。在這種情況下，器官移植后立即可發(fā)生排斥反應(yīng)（超急性排斥)，此乃由于循環(huán)抗體（抗HLA)固定于移植物的血管內(nèi)皮（表達(dá)HLA)發(fā)生Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原先并無(wú)致敏的個(gè)體中，隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的形成，可同時(shí)有抗HLA抗體形成，此抗體在移植后接受免疫抑制治療的患者中對(duì)激發(fā)晚期急性排斥反應(yīng)頗為重要。免疫抑制藥雖能一定程度上抑制T細(xì)胞反應(yīng)，但抗體仍在繼續(xù)形成，并能過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒（CMC)、依賴抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC)及抗原抗體免疫復(fù)合物形成等方式，引起移植物損害。

圖4－3 組織不相容性移植物破壞過(guò)程示意圖

　　

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