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腫瘤的病因學和發(fā)病學 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
來源:醫(yī)學全在線 更新:2007-8-26 醫(yī)學論壇 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
二、環(huán)境致癌因素及其致癌機制 1.化學致癌因素 現(xiàn)已確知的對動物有致癌作用的化學致癌物約有1000多種,其中有些可能和人類癌瘤有關。對化致癌物的研究表明:①各種化學致癌物在結構上是多種多樣的。基中少數(shù)不需在體內(nèi)進行代謝轉化即可致癌,稱為直接作用的化學致癌物,如烷化劑。絕大多數(shù)則只有在體內(nèi)(主要是在肝)進行代謝,活化后才能致癌,稱為間接作用的化學致癌物或前致癌物,其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物。如3,4-苯并芘是間接致癌物,其終末致癌物是環(huán)氧化物;②所有的化學致癌物在化學上都具有親電子結構的基團,如環(huán)氧化物、硫酸酯基團等。它們都與細胞大分子的親核基團(如DNA分子中的鳥嘌呤的N-7、C-8,腺嘌呤的N-1、N-3,胞嘧啶的N-3等)共價結合,形成加合物,導致DNA的突變;瘜W致癌物大多數(shù)是致突變劑(mutagens);③某些化學致癌物的致癌作用可由其它無致癌作用的物質協(xié)同作用而增大。這種增加致癌效應的物質稱為促癌物(promoter),如巴豆油、激素、酚和某些藥物。致癌物引發(fā)初始變化稱為激發(fā)作用(initiation),而促癌物的協(xié)同作用稱為促進作用(promotion)。據(jù)此,Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學說,即激發(fā)和促進兩個過程,F(xiàn)在認為激發(fā)過程是由致癌物引起的不可逆的過程,使得一種原癌基因(如ras基因)突變性活化,這種突變可遺傳給子代細胞;促進過程據(jù)目前研究,可能是由于促癌劑(如巴豆油)是細胞內(nèi)信號轉導通道的關鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑,并且能使某些細胞分泌生長因子所致。因此促進作用能促使突變的細胞克隆性生長、抑制其正常分化,最后在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學說在預惡性腫瘤具有現(xiàn)實意義,因為激發(fā)過程是很短暫的,大多不可逆轉,而促進過程則很長,一般需10~20年。因此,如能減少環(huán)境中的促癌因子,亦可有效地預防惡性腫瘤的發(fā)生。 主要的化學致癌物質有以下幾類: 。1)間接作用的化學致癌物: 1)多環(huán)芳烴:存在于石油、煤焦油中。致癌性特別強的有3,4-苯并芘,1,2,5,6-雙苯并蒽,3-甲基膽蒽及9,10-二甲苯蒽等。這些致癌物質在使用小劑量時即能在實驗動物引起惡性腫瘤,如涂抹皮膚可引起皮膚癌,皮下注射可引起纖維肉瘤等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分,還可由于有機物的燃燒而產(chǎn)生。它存在于工廠排出的煤煙、煙草點燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發(fā)生率之日益增加,公認與吸煙和工業(yè)城市嚴重的大氣污染有密切關系。此外,據(jù)調查,煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環(huán)芳烴,這可能和某些地區(qū)胃癌的發(fā)病率較高有一定關系。多環(huán)芳烴在肝經(jīng)細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物,后者以其親電子基因(不飽和的C-C鍵)與核酸分子以共價健結合而引起突變。 2) 芳香胺類與氨基偶氮染料:致癌的芳香胺類,如乙荼胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等,與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高有關。氨基偶氮染料,如以前在食品工業(yè)中曾使用過的奶油黃(二甲基氨基偶氮苯,可將人工奶油染成黃色的染料)和猩紅,在動物實驗可引起大白鼠的肝細胞性肝癌。以上兩類化學致癌物主要在肝代謝。芳香胺的活化是在肝通過細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)使其N端羥化形成羥胺衍生物,然后與葡萄糖醛酸結合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出,并在膀胱水解釋放出活化的羥胺而致膀胱癌。 3)亞硝胺類:亞硝胺類物質致癌譜很廣,可在許多實驗動物誘發(fā)各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要是可能引起人體胃腸癌或其它腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進入人體;也可由細菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下,亞硝酸鹽與來自食物的各種二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的流行病學調查表明,該地食管癌發(fā)病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化,形成有很強的反應性的烷化碳離子而致癌。 4)真菌毒素:黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中,尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種,其中黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1)的致癌性最強,據(jù)估計其致癌強度比奶油黃大900倍,比二甲基亞硝胺大75倍,而且化學性很穩(wěn)定,不易被加熱分解,煮熟后食入仍有活性。黃曲霉毒素B1的化學結構為異環(huán)芳烴,在肝通過肝細胞內(nèi)的混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而致突變。這種毒素主要誘發(fā)肝細胞性肝癌。我國和南非肝癌高發(fā)區(qū)的調查都顯示黃曲霉毒素B1在食物中的污染水平與肝癌的發(fā)病率有關。但這些地區(qū)同時也是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發(fā)區(qū)。在HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的關系方面,分子生物學的研究表明,黃曲霉毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發(fā)生點突變而失去活性,而HBV感染所致的肝細胞慢性損傷和由此引起的肝細胞持續(xù)再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃曲霉毒素B1的協(xié)同作用是我國肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。此外,也已證明,在我國食管癌高發(fā)地區(qū)居民食用的酸菜中分離出的白地霉菌,其培養(yǎng)物有促癌或致癌作用。 (2)直接作用的化學致癌物:這類化學致癌物不需要體內(nèi)代謝活化即可致癌,一般為弱致癌劑,致癌時間長。 1)烷化劑與;瘎豪缈拱┧幹械沫h(huán)磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應用相當長時間以后誘發(fā)第二種腫瘤,如在化學治療痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人,數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤,通常是粒細胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人,如類風濕性關節(jié)炎和Wegener肉芽腫的病人,他們發(fā)生惡性腫瘤的機率大大高于正常人。因此這類藥物應謹慎使用。 2)其它直接致癌物:金屬元素對人類也有致癌的作用,如鎳、鉻、鎘、鈹?shù),如煉鎳工人中,鼻癌和肺癌明顯高發(fā);鎘與前列腺癌、腎癌的發(fā)生有關;鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價陽離子,如鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等,是親電子的,因此可與細胞大分子,尤其是DNA反應。例如鎳的二價離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌性,如砷可誘發(fā)皮膚癌;氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤;苯致白血病等,也受到關注。 化學致癌大多與環(huán)境污染和職業(yè)因素有關,因此徹底治理環(huán)境污染,防治職業(yè)病,對于減少惡性腫瘤的發(fā)病是極其重要的。目前發(fā)現(xiàn)的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。表7-5列出主要的化學致癌物、易感人群和誘發(fā)的腫瘤。 表7-5 主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤
(采自Basic Pathology,1992,有改動)
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文章錄入:凌云 責任編輯:凌云 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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