第二節(jié)      免疫缺陷病

    免疫缺陷病（immunodeficiency disease）是一組由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不全或遭受損害所致的免疫功能缺陷而引發(fā)的疾病。有兩種類型：①原發(fā)性免疫缺陷病，又稱先天性免疫缺陷病，與遺傳有關(guān)，多發(fā)生在嬰幼兒；②繼發(fā)性免疫缺陷病，又稱獲得性免疫缺陷病，可發(fā)生在任何年齡，多因嚴(yán)重感染，尤其是直接侵犯免疫系統(tǒng)的感染、惡性腫瘤、應(yīng)用免疫抑制劑、放射治療和化療等原因引起。
免疫缺陷病的臨床表現(xiàn)因其性質(zhì)不同而異，體液免疫缺陷的患者產(chǎn)生抗體的能力低下，因而發(fā)生連綿不斷的細(xì)菌感染。淋巴組織內(nèi)無生發(fā)中心，也無漿細(xì)胞存在。血清免疫球蛋白定量測(cè)定有助于這類疾病的診斷。細(xì)胞免疫缺陷在臨床上可表現(xiàn)為嚴(yán)重的病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌（如結(jié)核桿菌等）及某些原蟲的感染�；颊叩牧馨徒Y(jié)、脾及扁桃體等淋巴樣組織發(fā)育不良或萎縮，胸腺依賴區(qū)和周圍血中淋巴細(xì)胞減少，功能下降，遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)微弱或缺如。免疫缺陷患者除表現(xiàn)難以控制的機(jī)會(huì)性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及惡性腫瘤的發(fā)病率也明顯增高。

    一、原發(fā)性免疫缺陷病

    原發(fā)性免疫缺陷病是一組少見病，與遺傳相關(guān)，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復(fù)感染，嚴(yán)重威脅生命。按免疫缺陷性質(zhì)的不同，可分為體液免疫缺陷為主、細(xì)胞免疫缺陷為主以及兩者兼有的聯(lián)合性免疫缺陷三大類。此外，補(bǔ)體缺陷、吞噬細(xì)胞功能缺陷等非特異性免疫缺陷也屬于此類（表10-2）。

表10-2原發(fā)性免疫缺陷病的常見類型
體液免疫缺陷為主 聯(lián)合性免疫缺陷病
    原發(fā)性丙種球蛋白缺乏癥
    孤立性IgA缺乏癥
    普通易變免疫缺陷病     重癥聯(lián)合性免疫缺陷病
    Wiscott-Aldrich綜合征
    毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥
    腺苷酸脫氫酶缺乏癥 
細(xì)胞免疫缺陷為主  吞噬細(xì)胞功能障礙
    DiGeorge綜合征
    Nezelof綜合征
    粘膜皮膚念珠菌病     補(bǔ)體缺陷

      二、繼發(fā)性免疫缺陷病

    繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見。許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風(fēng)疹、麻疹、巨細(xì)胞病毒感染、結(jié)核病等）、惡性腫瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等）、自身免疫�。⊿LE,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、免疫球蛋白喪失（腎病綜合征）、免疫球蛋白合成不足（營養(yǎng)缺乏）、淋巴細(xì)胞喪失（藥物、系統(tǒng)感染等）和免疫抑制劑治療等。
    繼發(fā)性免疫缺陷病可因機(jī)會(huì)性感染引起嚴(yán)重后果，因此及時(shí)的診斷和治療十分重要。本節(jié)僅敘述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），即艾滋病。
    獲得性免疫缺陷綜合征乃由一種逆轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起，其特征為免疫功能缺陷伴機(jī)會(huì)性感染和（或）繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、全身淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。自1981年首先由美國疾病控制中心報(bào)道以來，根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的資料，至1999年估計(jì)已有1390萬人死于本病，現(xiàn)仍生存的HIV攜帶者和艾滋病患者約3360萬人。艾滋病在我國的傳播分為三個(gè)階段：第一階段為傳入期，1985-1989年以國外傳人為主；第二階段為播散期，自1989年后，國內(nèi)感染急劇上升；第三階段為流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我國HIV實(shí)際感染人群已超過40萬人。

   （一）病因和發(fā)病機(jī)制

    1、病因
    本病由HIV感染所引起，HIV屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞利一，為單鏈RNA病毒。已知HIV分為川V-1和HIV-2兩個(gè)亞型，分別發(fā)現(xiàn)于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地區(qū)呈地方性流行。按世界衛(wèi)生組織和美國國立衛(wèi)生研究所沿用的亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，HIV-1又被分為A至H及O共9個(gè)亞型。1999年分子流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)我國已有 HIV-2型病毒存在，并首次從基因水平上確認(rèn)我國存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今為止我國已有2個(gè)病毒類型（HIV-1和HIV-2)及其8種亞型存在。
    HIV-1病毒結(jié)構(gòu)已清楚，為圓形或橢圓形，病毒核心由二條RNA鏈（病毒基因組）、逆轉(zhuǎn)錄酶和核心蛋白p17及p24構(gòu)成，并由來自宿主細(xì)胞的脂質(zhì)膜包被，膜仁嵌有由病毒編碼的糖蛋白，即外膜蛋白gp120和跨膜蛋自 gp41（圖10-3），在感染宿主細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。HIV-1基因組包括9個(gè)基因，其中g(shù)ag、 pol和env基因分別編碼核心蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株間變異甚大。此外，尚有3個(gè)具有調(diào)控病毒復(fù)制功能的基因，包括tat, rev和 nef基因。其余vif, vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)一些通過血液途徑感染缺乏nef基因的川V的患者并未發(fā)展為AIDS，提示可將病毒調(diào)控蛋自（如nef基因編碼的蛋白）作為抗AIDS藥物的靶點(diǎn)，或采用缺乏關(guān)鍵調(diào)控蛋白的HIV突變體作為疫苗。
    患者和無癥狀病毒攜帶者是本病的傳染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宮和陰道分泌物和乳汁中。其他體液如唾液、尿液或眼淚中偶爾可分離出病毒，但迄今為比尚無證據(jù)表明能夠傳播本病。AIDS的傳播途徑包括：①性接觸傳播，同性戀或雙性戀男性曾是高危人群，占報(bào)告病例的60%以上。但目前經(jīng)異性性傳播已成為世界HIV流行的普遍規(guī)律。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HIV感染者中3/4是通過異性性接觸感染；②應(yīng)用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應(yīng)用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒；⑤醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性傳播，少見。
    2、發(fā)病機(jī)制
    其發(fā)病機(jī)制包括以下兩個(gè)方面。
   （I）HIV感染CD4+T細(xì)胞
    CD4分子是HIV的主要受體，故CD4+T細(xì)胞在IIIV直接和間接作用下，細(xì)胞功能受損和大量細(xì)胞被破壞，一導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷。由于其他免疫細(xì)胞均不同程度受損，因而促進(jìn)并發(fā)各種嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生。
    當(dāng)HIV進(jìn)人人體后，嵌于病毒包膜上的gp120與CD4+T細(xì)胞膜上CD4受體結(jié)合，同時(shí)， HIV又以趨化因子受體CXCR4和CCR5作為共受體（coreceptor）進(jìn)行識(shí)別，即HIV必須同時(shí)時(shí)與CD4受體和共受體結(jié)合后才能進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。CXCR4為HIV附著淋巴細(xì)胞所必需，而CCR5 則促進(jìn)IIIV進(jìn)人巨噬細(xì)胞。進(jìn)人細(xì)胞后，病毒RNA鏈經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用在細(xì)胞內(nèi)合成反義鏈DNA，然后被運(yùn)送至細(xì)胞核，在核內(nèi)經(jīng)多聚酶作用復(fù)制為雙股DNA，經(jīng)整合酶的作用。宿主基因組整合。整合后的環(huán)狀病毒DNA稱前病毒（provirus），此時(shí)病毒處于潛伏狀態(tài)。經(jīng)數(shù)月至數(shù)年的臨床潛伏期，前病毒可被某些因子所激活（如腫瘤壞死因子、IL-6等）而開始不斷復(fù)制，在細(xì)胞膜上裝配成新病毒并以芽生方式釋放人血，釋出后的病毒再侵犯其他靶細(xì)胞病毒復(fù)制的同時(shí)可直接導(dǎo)致受感染CD4+T細(xì)胞破壞、溶解。因CD4+T細(xì)胞在免疫應(yīng)答時(shí)起核心作用，CD4+T細(xì)胞的消減可導(dǎo)致：①淋巴因子產(chǎn)生減少；②CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性下降；③巨噬細(xì)胞溶解腫瘤細(xì)胞、殺滅胞內(nèi)寄生菌、原蟲的功能減弱；④NK細(xì)胞功能降低；⑤B細(xì)胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應(yīng)，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑥作用于骨髓中造血干細(xì)胞，影響造血細(xì)胞的分化。
    （2）HIV感染組織中單核巨噬細(xì)胞
    存在于腦、淋巴結(jié)和肺等器官組織中的單核巨噬細(xì)胞可有10％-50％被感染，其感染過程與CD4+T細(xì)胞存在不同之處，具體表現(xiàn)在：①因巨噬細(xì)胞表達(dá)低水平CD4,所以IIIV一方面可通過gp120與CD4結(jié)合的方式感染巨噬細(xì)胞；另一方面也可通過細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞或經(jīng)Fc受體介導(dǎo)的胞飲作用而使由抗體包被的HIV進(jìn)入細(xì)胞；②病毒可在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，但通常儲(chǔ)存于胞質(zhì)內(nèi)，不像D4+T細(xì)胞那樣在胞膜上大幼出芽。單核巨噬細(xì)胞能抵抗HIV的致細(xì)胞病變作用，因而不會(huì)迅速死亡，反可成為HIV的儲(chǔ)存場(chǎng)所，并在病毒擴(kuò)散中起重要作用�？蓴y帶病毒通過血腦屏障，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。
    近來的研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)生發(fā)中心的濾泡樹突狀細(xì)胞也可受到HIV的感染并成為HIV 的“儲(chǔ)備池”。其樹突可表達(dá)IgG的Fc受體，從而與由IgG型抗體包被的111V結(jié)合，使病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖10-4）。綜合以上后果，導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷，構(gòu)成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

    （二）病理變化

    病變可歸納為全身淋巴組織的變化，機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤三個(gè)方面。
    1．淋巴組織的變化
    早期，淋巴結(jié)腫大。鏡下，最初有淋巴小結(jié)明顯增生，生發(fā)中心活躍，髓質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)較多漿細(xì)胞。電鏡下或通過原位雜交法檢測(cè)，HIV分子位于生發(fā)中心內(nèi)，主要集中于濾泡樹突狀細(xì)胞，也可出現(xiàn)于巨噬細(xì)胞及CD4+細(xì)胞。隨后濾泡外層淋巴細(xì)胞減少或消失，小血管增生，生發(fā)中心被零落分割。副皮質(zhì)區(qū)的CD4+細(xì)胞進(jìn)行性減少，代之以漿細(xì)胞浸潤。晚期的淋巴結(jié)病變，往往在尸檢時(shí)才能看到，呈現(xiàn)一片荒蕪，淋巴細(xì)胞幾乎消失殆盡，僅有一些巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞殘留。有時(shí)特殊染色可顯現(xiàn)大量分枝桿菌、真菌等病原微生物，卻很 少見到肉芽腫形成等細(xì)胞免疫反應(yīng)性病變。
    脾、胸腺也表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少。
    2、繼發(fā)性感染
    多發(fā)性機(jī)會(huì)感染是本病另一特點(diǎn)，感染范圍廣泛，可累及各器官，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、消化道受累最為常見。由于嚴(yán)重的免疫缺陷，感染所致的炎癥反應(yīng)往往輕而不典型。如肺部結(jié)核菌感染，很少形成典型的肉芽腫性病變，而病灶中的結(jié)核桿菌卻共多。
    70%-80%的患者可經(jīng)歷一次或多次肺飽子蟲（pneumocystis）感染，在艾滋病因機(jī)會(huì)感染而死亡的病例中，約一半死于肺抱子蟲感染，因而對(duì)診斷本病有一定參考價(jià)值。約70%的病例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中繼發(fā)性機(jī)會(huì)感染有弓形蟲(toxoplasma )或新型隱
球菌（cryptococcus neoformans）感染所致的腦炎或腦膜炎；巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus） 和乳頭狀瘤空泡病毒（papovavirus)所致的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。由HIV直接引起的疾病有腦膜炎、亞急性腦病、癡呆等。這一情況提示，除淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞外，神經(jīng)系統(tǒng)也是HIV感染的靶組織。
    3、惡性腫瘤
    約有30%的患者可發(fā)生Kaposi肉瘤。其他常見的伴發(fā)腫瘤為淋巴瘤。

    （三）臨床病理聯(lián)系

    本病潛伏期較長，一般認(rèn)為經(jīng)數(shù)月至10年或更長才發(fā)展為AIDS。近年世界衛(wèi)生組織和美國疾病控制中心修訂了HIV感染的臨床分類，將其分為三大類：①A類，包括急性感染、無癥狀感染和持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征；②B類，包括免疫功能低下時(shí)出現(xiàn)的AIDS相關(guān)綜合征、繼發(fā)細(xì)菌及病毒感染和發(fā)生淋巴瘤等；Oc類，患者已有嚴(yán)重免疫缺陷，出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染、繼發(fā)性腫瘤以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等AIDS表現(xiàn)。
    而AIDS按病程可分為三個(gè)階段：①早期或稱急性期，感染HIV3-6周后可出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、肌肉酸痛等一些非特異性表現(xiàn)。病毒在體內(nèi)復(fù)制，但由于患者尚有較好的免疫反應(yīng)能力，2-3周后這種癥狀可自行緩解；②中期或稱漫性期，機(jī)體的免疫功能與病毒之間處于相互抗衡階段，在某些病例此期可長達(dá)數(shù)年或不再進(jìn)人末期。此期病毒復(fù)制持續(xù)處于低水平，臨床可以無明顯癥狀或出現(xiàn)明顯的全身淋巴至翻中大廠常伴發(fā)熱、乏力、皮疹等；③后期或稱危險(xiǎn)期，機(jī)體免疫功能全面崩潰，病人有持續(xù)發(fā)熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，明顯的機(jī)會(huì)陛感染及惡性腫瘤，血液化驗(yàn)可見淋巴細(xì)胞明顯減少，CD4+細(xì)胞減少尤為顯著，細(xì)胞免疫反應(yīng)喪失殆盡（圖10-5）。
    本病的預(yù)后差，目前抗HIV治療主要采用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑�，F(xiàn)主張聯(lián)合用藥， 如齊多夫定、拉米吠陡和IDV聯(lián)合應(yīng)用，稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，可使AIDS的機(jī)會(huì)性感染和繼發(fā)性腫瘤發(fā)病率平均下降8嘰一9既，血漿病毒量降低至50拷貝／ml以下。盡管疫苗研究已經(jīng)開展，并正在被試用于人類，但疫苗的前景不宜樂觀，尚存在斌寸有效安全和具免疫持久性的免疫原的進(jìn)一步開發(fā)、接種對(duì)象的選擇等問題。因此，大力開展預(yù)防，對(duì)防止AIDS流行仍至關(guān)重要。

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