病理學部分（6版教材 P248—263）

  第三節(jié)      器官和骨髓移植

    機體的某種細胞、組織或器官因某些病變或疾病的損傷而導致不可復性結構及功能損害時，采用相應健康細胞、組織或器官植入機體的過程稱之為細胞、組織或器官移植，統(tǒng)稱移植(transplantation）。是臨床重要治療手段之一。根據(jù)供體的來源可將移植分為：①自體移植 （autoplastic transplantation）；②同種異體移植（allotransplantation）；③異種移植 （heterotransplantation）。移植成敗的關鍵，即移植物能否長期存活并發(fā)揮功能取決于供體的移植物能否適應新的受體環(huán)境而為受體所容納和接受，本質(zhì)上也就是移植免疫的問題。本節(jié)著重介紹移植排斥反應及其機制、實體器官移植及骨髓移植時排斥反應的類型和病理變化。

    一、移植排斥反應及機制

    在同種異體細胞、組織和器官移植時，受者的免疫系統(tǒng)常對移植物產(chǎn)生移植排斥反應 （transplant rejection），這是一個十分復雜的免疫學現(xiàn)象，涉及細胞和抗體介導的多種免疫損 傷機制，皆針對移植物中的人類主要組織相容性抗原HLA (human leucocyte antigen),供者與受者11LA的差異程度決定了排斥反應的輕或重。

    （一）單向移植排斥理論

    同種異體移植物排斥反應的方式與受體（recipient）或宿主的免疫反應狀況、移植物的性質(zhì)有密切關系。在免疫功能正常的個體，接受異體移植物后，若不經(jīng)任何免疫抑制處理，將立即發(fā)生宿主免疫系統(tǒng)對移植物的排斥反應，即宿主抗移植物反應（host versus graft reaction, 11VGR），導致移植物被排斥，其過程既有細胞介導的免疫反應又有抗體介導的免疫反應參與。
    1、T細胞介導的排斥反應
    在人體和實驗性移植中證實，T細胞介導的遲發(fā)性超敏反應與細胞毒作用對移植物的排斥起著重要作用。移植物中供體的淋巴細胞（過路細胞）、樹突狀細胞等具有豐富的HLA- I、II，是主要的致敏原。它們一旦被宿主的淋巴細胞識別，即可使CD8+細胞分化，成為成熟的CD8+細胞毒性T細胞，溶解破壞移植物。同時，使CD4+細胞活化，啟動經(jīng)典的遲發(fā)型超敏反應。此外，與遲發(fā)型超敏反應相伴隨的微血管損害、組織缺血及巨噬細胞介導的破壞作用，也是移植物損毀的重要機制。
    2、抗體介導的排斥反應
    T細胞在移植排斥反應中無疑起著主要作用，但抗體也能介導排斥反應，其形式有二：①過敏排斥反應，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體可來自過去曾多次妊娠、接受輸血、或感染過某些表面抗原與供者HLA有交叉反應的細菌或病毒。在這種情況下，移植后可立即發(fā)生排斥反應，此乃由于循環(huán)抗體固定于移植物的血管內(nèi)皮，固定并激活補體，引起血管內(nèi)皮受損，導致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原來并未致敏的個體中，隨著T細胞介導的排斥反應的形成，可同時有抗HLA抗體形成，造成移植物損害。
    此外，在機體的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性細胞（如骨髓、胸腺移植）的情況下，宿主無力排斥植人的組織器官，而移植物中的供體免疫活性細胞可被宿主的組織相容性抗原所活化，產(chǎn)生針對宿主組織細胞的免疫應答，導致宿主全身性的組織損傷，即移植物抗宿主�。╣raft versus host disease, GVHD）。

    （二）雙向移植排斥理論

    單向移植排斥理論反映了自然狀態(tài)下移植排斥規(guī)律，但在臨床器官移植的條件卜，即受者由于終身使用免疫抑制藥物，移植排斥的方式和特點可能與自然狀態(tài)不同。90年代中期，一系列臨床發(fā)現(xiàn)，導致了移植排斥理論框架的重大改變。雙向移植排斥理論的主要觀點是：
    1、具有血管的器官移植一旦血流接通后，即發(fā)生細胞遷移，移植物中的過路細胞（主要為各種具有免疫功能的細胞）可移出移植物進人受體體內(nèi)并分布于全身各組織；而受者的白細胞可進入移植物內(nèi)。在強有力的免疫抑制的情況下，宿主往往不能完全清除過路細胞。因此，在實體器官移植和骨髓移植中，都可同時發(fā)生宿主抗移植物反應（HVGR）和移植物抗宿主反應（GVHR）。只是在不同的移植類型中二者的強度不同，但皆形成二者共存現(xiàn)象。
    2、在持續(xù)的免疫抑制劑作用下，這種相互免疫應答可因誘導各種免疫調(diào)節(jié)機制而逐漸減弱，最終達到一種無反應狀態(tài)，形成供、受體白細胞共存的微嵌合現(xiàn)象（microchimerism）。
    3、微嵌合狀態(tài)長期存在可導致受者對供者器官的移植耐受。具有過路細胞越多的器官，越易形成移植耐受。
    4、不成熟樹突狀細胞在微嵌合體形成的移植耐受中發(fā)揮關鍵作用。樹突狀細胞存在于非淋巴組織如肝、腎、皮膚和血液等。不成熟的樹突狀細胞表達低水平MHC分子，不表達B7分子，具有極強的攝取、處理和一定的呈遞抗原的能力，但由于缺乏B7協(xié)同刺激分子，所以不能活化T細胞，反而引起T細胞凋亡，導致移植耐受。
    微嵌合現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及雙向移植排斥理論的提出是移植免疫學發(fā)展史上的一個重要的理論突破，并開始逐漸被接受。盡管其尚需在進一步研究中不斷修正和逐步完善。目前爭論較多的是微嵌合狀態(tài)與移植耐受的關系，而移植排斥的規(guī)律性變化及其機制尚未完全清楚。

    二、實體器官移植排斥反應的病理改變

    實體器官移植排斥反應按形態(tài)變化及發(fā)病機制的不同有超急性排斥反應、急性排斥反應和慢性排斥反應三類。茲以腎移植中各類排斥反應的病理變化為例加以說明。類似的變化亦可見于其他組織、器官的移植。

    （一）超急性排斥反應

    一般于移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時出現(xiàn)。本型反應的發(fā)生與受者血循環(huán)中已有供體特異性HLA 抗體存在，或受者、供者ABO血型不符有關。本質(zhì)上屬111型變態(tài)反應，以廣泛分布的急性小動脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死為特征�，F(xiàn)因術前已廣泛采用了組織交叉配型，故本型已屬少見。
    移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花斑狀外觀。
    鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。

    （二）急性排斥反應

    較常見，在未經(jīng)治療者此反應可發(fā)生在移植后數(shù)天內(nèi)；而經(jīng)免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應可 以細胞免疫為主，主要表現(xiàn)為間質(zhì)內(nèi)單個核細胞浸潤；也可以體液免疫為主，以血管炎為特征；有時兩種病變一可同時看到。
    1、細胞型排斥反應常發(fā)生在移植后數(shù)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下，一可見腎間質(zhì)明顯水腫伴以CD4+和CD8+T細胞為主的單個核細胞浸潤。腎小球及腎小管周圍毛細血管中有大量單個核細胞，可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖
10-6）。
    2、血管型排斥反應主要為抗體介導的排斥反應�？贵w及補體的沉積引起血管損傷，隨后出現(xiàn)血栓形成及相應部位的梗死。此型更常出現(xiàn)的是亞急性血管炎，表現(xiàn)為成纖維細胞、肌細胞和泡沫狀巨噬細胞增生所引起的內(nèi)膜增厚，常導致管腔狹窄或閉塞（圖10-7)。

    （三）慢性排斥反應

    慢性排斥反應乃由急性排斥反應延續(xù)發(fā)展而成，常表現(xiàn)為慢性進行性的移植器官損害，其突出病變是血管內(nèi)膜纖維化，引起管腔嚴重狹窄（圖 10- 8)，從而導致腎缺血，其形態(tài)表現(xiàn)為腎小球毛細血管拌萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有
單核細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤。

    三、骨髓移植排斥反應的病理改變

    骨髓移植可糾正受者造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的不可逆的嚴重疾病，目前已應用于造血系統(tǒng)腫瘤、再生障礙性貧血、免疫缺陷病和某些非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病。骨髓移植所面臨的兩個主要問題是移植物抗宿主�。℅VHD）和移植排斥反應。
    GVHD可發(fā)生于具有免疫活性細胞或其前體細胞的骨髓移植人由于原發(fā)性疾病或因采用藥物、放射線照射而導致免疫功能缺陷的受者體內(nèi)。當其接受骨髓移植后，來自于供者骨髓的免疫活性細胞可識別受者組織并產(chǎn)生免疫應答，使CD4+和CD8+T細胞活化，導致受者組織損害。GVHD可分為急性、慢性兩種。急性GVHD一般在移植后3個月內(nèi)發(fā)生，可引起肝、皮膚和腸道上皮細胞壞死。肝小膽管破壞可導致黃疽；腸道粘膜潰瘍可導致血性腹瀉；皮膚損害主要表現(xiàn)為局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延續(xù)或在移植后3個月自然發(fā)生，其皮膚病變類似于硬皮病。GVHD為致死性并發(fā)癥，雖可在移植前通過HLA配型降低其排斥反應的強度，但不能徹底根除。可能的解決途徑為去除供者骨髓中的T細胞，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此途徑雖可降低GVHD的發(fā)生率，卻使移植失敗和白血病復發(fā)的幾率增加�？磥矶喙δ躎細胞不僅可介導GVHD，也為移植物的存活及去除白血病細胞所必需。
    同種異體骨髓移植的排斥反應由宿主的T細胞和 NK細胞介導。T細胞介導的排斥反應機制與實體器官的排斥反應機制相同，而供體骨髓細胞因為不能與表達于NK細胞表面的宿主自身HLA-1分子特異性的抑制性受體結合，而被NK細胞直接破壞。

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