血液病學:急性白血癥(Acute leukemia)

【分型】

一、形態(tài)學分型

在法、美、英（FAB)合作組分型基礎上，1988年天津白血病分類、分型討論會建議試行以下分型法；

（一)急性淋巴細胞白血病（ALL)可分為3個亞型：L1型，細胞分化較好，以小淋巴細胞為主，治療反應較好；L2型，以大淋巴細胞為主，有大小不均，治療反應相對較差；L3型，以大細胞為主，大小較一致，治療緩解率很低。

（二)急性非淋巴細胞白血�。ˋNLL)可分為7個亞型；

1、M1即急性粒細胞白血病未分化型，骨髓中原始粒細胞≥90％（非幼紅系細胞)。

2、M2即急性粒細胞白血病部分分化型又分為2個亞型。

M2a骨髓中原粒細胞占非幼紅細胞的30－80％，單核細胞＞20％，早幼粒細胞以下階段＞10％。

M2b骨髓中異常的原始及早幼粒細胞增多，以異常的中幼粒細胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細胞＞30％。

3、M3即急性早幼粒細胞白血病，骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，占非幼紅細胞的＞30％，其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒，又分二亞型；

M3a為粗顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒粗大，密集甚或融合。

M3b為細顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒密集而細小。

4、M4即為粒－單核細胞白血病，按粒和單核細胞形態(tài)不同，可包括下列四種亞型；

M4b以原始和早幼粒細胞增生為主，原幼單和單核細胞占非紅系細胞的＞20％。

M4b以原幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞占非紅系細胞的＞20％。

M4c原始細胞即具粒系，又具單核細胞系形態(tài)特征細胞＞30％。

M4Eo除上述特征外，有嗜酸顆粒粗大而園。著色較深的嗜酸性粒細胞，占5－30％。

5.M5 為急性單核細胞白血病，又可分二個亞型；

M5a 未分化型，骨髓原始單核細胞占非系細胞的≥80％。

M5b 部分分化www.med126.com型，其骨髓中原始和幼稚單核細胞占非紅系細胞的＞30％，原單核細胞＜80％。

6．M6 紅白血病，骨髓中幼紅系細胞＞50％，且常有形態(tài)學異常，骨髓非紅系細胞中的原始粒細胞（或原始＋幼單核細胞)＞30％，血片中原粒（或原單)細胞＞5％，骨髓中非紅系細胞中原粒細胞（或原＋幼單)＞20％。

7．M7 巨核細胞白血病

未分化型　外周血有原巨核（小巨核)細胞；骨髓中原巨核細胞＞30％，原巨核細胞由組化電鏡或單克隆抗體證實；骨髓造血細胞少時往往干抽，活檢有原始和巨核細胞增多，網(wǎng)狀纖維增加。

分化型　骨隨及外周血中以單園核和多園核病態(tài)巨核細胞為主。

二、免疫學分型

（一)急性淋巴細胞白血病按免疫標志分為非T細胞型和T細胞型。前者又可分為無標志性急淋（Null-ALL)普通型急淋（Common-ALL)、前B細胞型急淋（Pre-B-ALL)和B細胞型急淋（B－ALL)4個亞型；T細胞型又分為不成熟胸腺細胞型（immature T-ALL)，普通的胸腺細胞型（eommon T-ALL)和成熟胸腺細胞型（mature T-ALL)。見表5－3－1 和表5－3－2。

表5－3－1 急性T淋巴細胞白血病（T－ALL)細胞表型

表5－3－2 急性非T淋巴細胞白血病（non-T-ALL)細胞表型

（二)急性非淋巴細胞白血病應用免疫學標志進行分型尚正在探索中，髓細胞系的免疫膜標志；粒細胞系為過氧化物酶＋、CD34＋、CD13＋；單核細胞系為α－萘酚醋酸酯酶＋，可被氟化鈉抑制，CD34＋、CD13＋、CD14＋；紅細胞系為血型糖蛋白（Gl ycophorin)及紅細胞膜收縮蛋白（Spectrin)＋；巨核細胞系為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+、Ⅰb/Ⅲa＋。急非淋膜標志與FAB分型的關系見表5－3－3。

表5－3－3 急性非淋巴細胞白血病FAB分型與膜標志>

三、形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學（MIC)分型

應用MIC分型可以彌補形態(tài)學分型的不足，使分型更精確，提高診斷符合率，從而對判斷預后和指導更具有實際意義。但必須指出形態(tài)學分型是基礎，在白血病的診斷和分型上，首先不要依靠形態(tài)學。免疫學與細胞遺傳學檢查是輔助診斷手段。

急性白血病的MIC分型見表5－3－4－6。

表5－3－4　B－ALL的MIC分型

表5－3－5　T－ALL的MIC分型

表5－3－6　AML的MIC分型

【臨床表現(xiàn)】

各型急性白血病的臨床表現(xiàn)主要包括骨髓組織受白血病細胞浸潤所引起的造血功能障礙之表現(xiàn)（如貧血、感染、出血等)以及白血病細胞的全身浸潤引起臟器的異常表現(xiàn)（如淋巴結(jié)、肝脾腫大等)兩大方面。

一、起病

多數(shù)病人起病急，進展快，常以發(fā)熱、貧血或出血為首發(fā)癥狀。部分病例起病較緩，以進行性貧血為主要表現(xiàn)。

二、癥狀

（一)貧血　發(fā)病的均有貧血，但輕重不等，隨病情的發(fā)展而加重。表現(xiàn)蒼白、無力等。貧血的原因一方面是白血病細胞擴增，正常造血細胞被排擠，另一方面由于白血病細胞生成的抑制因子（抑制活性)，抑制正常造血。

（二)出血　多數(shù)患者在病程中均有不同程度之出血，以皮膚瘀點、瘀斑、牙齦出血、鼻衄為常見。嚴重者可有內(nèi)臟出血，如便血、尿血、咳血及顱內(nèi)出血。M3亞型往往出血較重。出血原因：血小板質(zhì)與量的異常；白血病細胞對血管壁的浸潤或在血管內(nèi)形成白細胞栓子，使血管破裂；感染可進一步使血小板減少，纖溶活性增強等。

（三)發(fā)熱　是急性白血病常見的癥狀之一。大多數(shù)之發(fā)熱為繼發(fā)感染引起。感染熱一般熱度較高，常＞39℃伴有發(fā)冷、寒戰(zhàn)、出汗、心動過速等中毒癥狀。病原菌除一般化膿性細菌之外，由于粒細胞減少、免疫功能降低，平時不致病的細菌也可引起嚴重感染。如綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、表皮葡萄球菌等，此外，病毒、霉菌以及原蟲（如肺孢子蟲)也可見。白血病本身有時也可發(fā)熱，稱為非特異性熱或腫瘤熱�？捎捎诎准毎�破壞，釋放致熱原或白介素Ⅰ，前列腺素E2及腫瘤壞死因子的生成增加有關。腫瘤熱的特點：體溫往往＞37.8℃,即使高達40℃，但常無寒戰(zhàn)、出汗、心速等中毒癥狀，檢查無感染證據(jù)，足量抗生素治療無效，但抗白血病治療可使體溫下降。

三、體征

（一)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，急性白血病可有輕度肝脾腫大，但并非普遍存在。肝脾腫大除由于白血病細胞浸潤外，還與新陳代謝增高有關，淋巴結(jié)腫大以急淋為多見，約50％病例在診斷時伴有淋巴結(jié)腫大，尤其是T淋巴細胞白血病。

（二)骨及關節(jié)表現(xiàn)　骨關節(jié)疼痛為常見之表現(xiàn)，胸骨壓痛對白血病診斷有一定價值。急性粒細胞白血病還可在眼眶、肋骨及其他偏平骨的骨面形成腫瘤，稱為粒細胞肉瘤（綠色瘤)。

（三)其他浸潤體征　牙齦可因白血病細胞浸潤而增生，多見于急單或急粒一單細胞白血病。皮膚浸潤可出現(xiàn)丘疹或斑塊。淚腺、唾液腺受浸潤可出現(xiàn)無痛性腫大，稱為Mikuliz /s綜合癥。男性睪丸受累可呈彌漫性腫大，成為白血病復發(fā)的原因之一。

四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病

其表現(xiàn)有①腦膜受浸潤，可影響腦脊液的循環(huán)，造成顱內(nèi)壓增高，患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊、視乳頭水腫、外展神經(jīng)麻痹等現(xiàn)象；②顱神經(jīng)麻痹主要為神經(jīng)根被浸潤，特別是通過顱神經(jīng)孔處的第3對和第7對顱神經(jīng)受累引起面癱；③脊髓受白血病細胞浸潤，以進行性截癱為主要特征；④血管內(nèi)皮受浸潤以及白血病細胞淤滯，發(fā)生繼發(fā)性出血，臨床表現(xiàn)同腦血管意外。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病以急淋多見，急非淋中以M4和M5多見。

【實驗室檢查】

一、血象

白細胞多數(shù)在10－50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。白細胞過高或過低其預后較差。分類計數(shù)，表現(xiàn)為粒、淋或單核中的某一系細胞大量增殖，大部分為中間型幼稚細胞，少數(shù)為成熟細胞。如僅見原始細胞與成熟細胞，而無中間型細胞存在，稱為“白血病裂孔現(xiàn)象”。如果周圍血原始及幼稚細胞極少或缺如，稱為“非白血性白血病”此類病人必須作骨髓穿刺檢查方能確診。

二、骨髓象

骨髓穿刺檢查是診斷急性白血病的重要方法，骨髓涂片有核細胞大多數(shù)是增生明顯活躍或極度活躍，也有少數(shù)為增生活躍或增生減低。增生的核細胞主要是原始細胞和早期幼稚細胞，白血病細胞（原粒始細胞Ⅰ型＋Ⅱ、原單＋幼單或原淋＋幼淋)＞30％可診斷為急性白血病。

白血病細胞的形態(tài)一般與正常原始及幼稚細胞不同，細胞大小相差甚大，胞漿少，胞核大，形態(tài)不規(guī)則，常有扭折、分葉、切跡或雙核等。核染色質(zhì)粗糙、核仁明顯、數(shù)目多、核分裂象多見。核漿發(fā)育不平衡，胞核發(fā)育往往落后于胞漿。胞漿內(nèi)易見空泡，胞漿出現(xiàn)Auer小體是急性非淋白血病診斷的重要標記之一。骨髓中其他系列細胞減少，巨核細胞增生顯著減少或缺如（除M7外)，紅系細胞增生明顯抑制（降M6外)。

三、細胞化學

白血病的原始細胞有時形態(tài)學難以區(qū)分，可借助細胞化學作出鑒別（表5－3－7)。

表5－3－7 三種白血病細胞化學染色比較

四、生化檢查

（一)溶菌酶　白細胞中的單核系細胞和粒系細胞是溶菌酶唯一來源，血漿或血清中的溶菌酶是從白細胞崩解而來。急單和急粒單白血病顯著升高，急�？烧�常也可升高。而急淋則常低于正常。故測定溶菌酶有利于鑒別白血病類型。

（二)尿酸　由于體內(nèi)大量細胞的新生及死亡，嘌呤和嘧啶代謝異常，尿酸產(chǎn)生明顯增多，大量尿酸經(jīng)腎臟排出，在酸性情況下，尿酸易沉積于腎小管，導致急性腎功能衰竭，稱為尿酸性腎病。

（三)電解質(zhì)及酸鹼平衡　白血病在治療前以及治療過程中常有電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂。

1．低鉀血癥：原因有近端曲小管損害（白血病細胞浸潤或溶菌酶)使鉀重吸收減少，抗生素對腎臟損害使鉀丟失；皮質(zhì)激素的應用使鉀排出增加；化療反應，惡心、嘔吐、厭食，減少鉀的攝入。

2．高鉀血癥　原因可由于強烈化療，使白病細胞短期內(nèi)大量崩解，釋出細胞內(nèi)鉀。

3．低鈉和（或)低氯血癥　原因可能為白血病細胞分泌一種促進鈉排泄的物質(zhì)或白血病細胞破壞而釋出此種物質(zhì)，此外某些抗生素（如半合成青霉素)也可抑制腎小管對鈉的重吸收。

4．低鈣：由于細胞崩解釋出大量磷酸鹽而致鈣降低，也可因抗生素損傷腎小管使鈣排泄增加。

5．代謝性酸中毒　由于白血病細胞淤滯，造成微循環(huán)障礙，組織灌注不良，缺氧而產(chǎn)生大量乳酸，導致代謝性酸中毒。

五、染色體檢查

對急性白血病進行染色體檢查有助于白血病的正確分型及預后的估計。如凡具有t(15,17)的患者幾乎都為M3亞型，具有t(8;21)者93％為M2亞型。具有11q異常者72％為M5亞型等。有t(8;21)和inv(16)的急�；颊哳A后較好，而有t(9;22)和11q異常者預后差。有t(8;14)和t(4;11)的急淋其預后不良。

【診斷及鑒別診斷】

一、根據(jù)急性白血病的臨床表現(xiàn)　血象及骨髓象的改變，大部分病例可作出正確診斷。

二、確定白血病類型以便選擇適當治療方案。根據(jù)細胞形態(tài)、細胞化學或免疫學、染色體等技術，對急性白血病作出分型診斷。對少數(shù)難以識別者，須采用單克隆抗體或電鏡檢查綜合分析。

三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷�、庞邪籽�病細胞浸潤和顱內(nèi)壓升高之癥狀和體征者。⑵腦脊液改變①壓力＞0.02Kpa(200mm水柱)或＞60滴／分；②白細胞＞0.01×109／L；③涂片見到白血病細胞；④蛋白＞450mg/L。⑶排除其他原因造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的類似改變。

不典型之病例須與下列疾病鑒別

一、白細胞減少型白血病須與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征（MDS)、粒細胞缺乏癥相鑒別。骨髓檢查有助確診。粒細胞缺乏癥的恢復早期骨髓酷似急性粒細胞白血病，但隨著時間的推移則可區(qū)別。

二、傳染性單核細胞增多癥和傳染性淋巴細胞增多癥須與急性單核細胞和急性淋巴細胞白血病相鑒別。前者一般無貧血及血小板減少，骨髓原始細胞和早期幼稚細胞不增高可資鑒別。

三、類白血病反應：有些類白血病反應的原始細胞或異形細胞比例較高，甚至達到急性白血病的診斷標準。需要細致進行形態(tài)學及細胞化學檢查并積極尋找致病原因作出鑒別。

【治療】

急性白血病的治療包括兩個重要環(huán)節(jié)：①改善患者一般狀況，防治并發(fā)癥，為抗白血病治療創(chuàng)造條件；②大量殺滅白血病細胞，促進正常造血功能的恢復，具體措施為：

一、支持治療

（一)感染防治　是一項十分重要的措施，要求有潔凈環(huán)境，注重口腔、皮膚、肛門、外陰的清潔衛(wèi)生�；颊呷绯霈F(xiàn)發(fā)熱，應及時查明感染部位及分離病原菌，并同時應用廣譜抗生素。明確病原菌后，根據(jù)藥敏試驗選擇有效抗生素。如足量抗生素治療3－5天體溫不下降則應加用抗霉菌治療。

（二)改善貧血　可輸全血或濃縮紅細胞，后者不僅可避免血容量過多而且去掉血漿蛋白及其他細胞成分，可減少同種抗體的產(chǎn)生，從而減少以后的輸血反應。

（三)出血防治　加強鼻腔、牙齦的護理，避免干燥和損傷，盡量減少肌肉注射和靜脈穿刺。血小板＜10×109／L可輸濃縮血小板，保持血小板＞30×109／L。化療期間還須注意預防DIC。

（四)防止高尿酸血癥　在化療期間須注意預防高尿酸腎�。ㄓ纫愿呒毎�性患者)，給予充分補液，保證足夠尿量，并口服別嘌呤醇0.1，每日三次。

（五)糾正電解質(zhì)及酸鹼平衡　化療前及化療期間定期作電解質(zhì)檢查，及時發(fā)現(xiàn)及時糾正。對高細胞性患者還須警惕乳酸酸中毒。

二、化療

化療是白血病治療的重要手段。急性白血病治療可分為兩個階段。即誘導緩解和緩解后治療（鞏固強化和維持治療)。

誘導緩解階段是選擇數(shù)種作用機理不同藥物聯(lián)合組成方案，劑量以達到使骨髓輕度抑制為度。爭取用藥1－2個療程達到完全緩解，即需殺滅2－3個數(shù)量級白血病細胞使骨髓中白血病細胞減少至5％以下，造血功能恢復。但此時患者體內(nèi)仍殘存109－10個白血病細胞，疾病并未痊愈，治療則進入第2階段即緩解后治療，緩解后治療一般于第一次取得完全緩解之后兩周開始，化療方案除誘導緩解時使用的原方案外，另選擇4個新方案，其中包括兩個大劑量強化方案穿插于其中，共進行6個療程的鞏固強化治療，各方案宜輪換交替，每個療程間隔2－3周。以后選用若干個不同之化療方案，序貫治療每月一次，持續(xù)3年，第4年改為每2月1次，第5年改為每3月1次，5年后停止治療。

常用之化療方案見表5－3－8。

表5－3－8 常用之急性白血病化療方案

三、誘導分化治療

急性白血病是造血細胞分化成熟障礙，未成熟造血細胞異常堆積的疾病。體外研究表明，其些化學物質(zhì)或小劑量化療藥物有誘導白細胞從原始階段向成熟階段分化，從而使白血病緩解，如維甲酸、咐醇脂（TPA)、殺魚菌素、二甲基亞砜、丁酸、放線菌素D、6－巰基嘌呤、阿糖胞苷、三尖杉酯鹼、阿克拉霉素、柔紅霉素等。其中以維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病較為成功，其優(yōu)點為無骨髓抑制，不誘發(fā)DIC，80－100mg/日，分2－3次口服。

四、骨髓移植（BMT)

BMT是從70年代興起的一種新療法，有可能成為根治白血病的方法之一。同種異體BMT需要有HLA相合的供髓者，一般由同胞供髓�；颊呓�(jīng)抗白血病治療緩解后，再以大劑量化療及全身放療（TBI)徹底肅清體內(nèi)殘存之白血病細胞，然后用HLA相合的正常骨髓移植來重建其造血功能及免疫功能。約有60％病人獲得長期緩解或治愈。

自體骨髓移植（ABMT)指對化療緩解的患者，再經(jīng)過數(shù)個療程的鞏固治療，使宿主體內(nèi)白血病細胞減少到最低水平，然后收集患者自身骨髓，冷冰保存，與同種異體BMT一樣，給患者以大劑量化療和TBI，徹底消滅體內(nèi)殘存白血病細胞，然后移植其預先凍存的自己骨髓。如能事先對這部分骨髓進quanxiangyun.cn行凈化處理，去掉其中的白血病細胞，則療效可提高，白血病復發(fā)率可降低。

五、免疫治療

早期應用卡介苗，麻疹疫苗，短小棒狀桿菌及白血病瘤苗等。多作為維持緩解治療，大多數(shù)資料表明，免疫治療在維持治療中的療效不能肯定。晚近由于免疫學及分子生物學的進展，免疫治療有其新內(nèi)容及其發(fā)展前景。目前已有幾種技術開始臨床試用如白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、LAK細胞、單克隆抗體及其聯(lián)物等。

六、造血因子

具有促進造血細胞增殖的作用。粒細胞集落刺激因子（G－CSF)和粒單集落刺激因子（GM－CSF)與化療同時應用或化療后應用，可以減輕化療所致粒細胞缺乏，縮短粒細胞恢復時間，提高病人對化療的耐受性。其劑量rhG/GM-CSF5-15ug/kg/d。

七、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治

對診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的病人，需進行藥物鞘內(nèi)注射治療或腦一脊髓放療。氨甲喋呤10mg/m2+氟米松2mg或阿糖胞苷15－20mg/m2+氟米松2mg，或三尖杉酯鹼0.5～1.0mg/m2+氟米松2mg，鞘內(nèi)注射每周3次，直至癥狀消失及腦脊液正常；腦脊液放療24Gy/4周。如診斷時腦脊液正常者，待白血病完全緩解后再進行預防性鞘內(nèi)注射，每周2次共4次（藥物及劑量同上)。如系急淋或M4、M5則以后每4－6周注射1次共2年。

【預后】

未作特殊治療的急性白血病，中數(shù)生存期為3.3月，近年來由于治療的進步，預后大為改觀。兒童急淋完全緩解率達97－100％，5年無病生存率為50－75％，成人急淋完全緩解率80％左右，5年無病生存率為50％。急非淋完全緩解率為70－85％，5年無病生存率為35－50％，部分患者獲得治愈。然而對白血病預后的估計十分困難，一般影響預后因素主要為白血病的生物學特性的差別，如細胞類型、細胞數(shù)量、細胞遺傳學及免疫學的不同。其次與患者的年齡、體質(zhì)狀況等有關。

（伍柏松)