臨床營養(yǎng)學(xué):14　癩皮病

14.1　歷史

早在1735年西班牙的Casal即描述過癩皮病，1771年意大利醫(yī)生Frapoli命名其為pelle(皮膚)agra（粗糙)�，F(xiàn)在知其系一種營養(yǎng)缺乏病，主要是由于缺乏尼克酸（又名煙酸或維生素PP)所引起。尼大克酸于1867年即為有機(jī)化學(xué)家所知曉，1911年首次從天然物質(zhì)中分離出來，為煙堿氧化的產(chǎn)物。1913年Funk企圖證明抗腳氣病的維生素時(shí)，也從酵母和米糠中分離出尼克酸，但由于它治療腳氣病無效，所以就不引起人們的重視。過了20年以后，從輔酶II中分離出尼克酰胺，才又引起生物化學(xué)家的注意。1935年歐洲三組生化學(xué)者同時(shí)證實(shí)尼克酰胺為NAD的組成部分。1937年首次發(fā)現(xiàn)尼克酸和尼克酰胺可治療狗的黑舌病和人的癩皮病。

癩皮病在19世紀(jì)流行于西班牙、意大利、法國、捷克、羅馬尼亞、保加利亞及烏克蘭，大流行于非洲，尤其在埃及，隨后遍及非洲其它地區(qū)。在1897年南非洲有牛疫流行，死亡了大量牲畜。在此災(zāi)難以前，牛奶尤其酸奶制品是當(dāng)?shù)赝林�班圖族膳食的主要成分。由于缺乏牛奶，所以斷奶的兒童只能用玉米糊喂養(yǎng)；肉類供應(yīng)的缺乏，致使班圖族膳食中玉米的比例加大。故在牛疫流行之后，有大量的兒童與成人發(fā)生癩皮病。美國在內(nèi)戰(zhàn)時(shí)期癩皮病流行，這是由于戰(zhàn)爭引起社會貧窮，致使南方各洲的黑人和貧苦的白人對玉米進(jìn)食量增加的結(jié)果。在第二次世界大戰(zhàn)前，癩皮病仍然是美國南方各洲的一種重要疾病。后來由于工農(nóng)業(yè)的發(fā)展，就業(yè)人數(shù)增多，貧窮和依賴玉米的程度有所下降，近年來又在玉米中添加尼克酰胺作為預(yù)防措施，所以癩皮病的發(fā)病逐漸減少。我國有解放前也有癩皮病的報(bào)告，新疆某些少數(shù)地區(qū)居民由于偏食玉米的影響，也曾有癩皮病的流行。近年來采取了積極的預(yù)防措施，使發(fā)病率大大下降，預(yù)計(jì)不久即可消滅。

癩皮病在許多過去流行的國家現(xiàn)已消失，在其它地方雖仍存在，也比過去輕了。在歐洲和北美洲，目前少見本病。在印度以玉米和高粱為主食的地區(qū)，本病還是很多，有些地區(qū)在某些季節(jié)約占精神病患者入院人數(shù)的十分之一，非洲是唯一仍然把癩皮病作為重要問題的一個(gè)洲。在南非洲的一些地區(qū)，春夏季仍有癩皮病流行，患者可占門診病人的半數(shù)以上。南非洲癩皮病的增多，可能由于目前玉米是用機(jī)器來加工，致使其中所含的色氨酸和尼克酸減少。

14.2　病因

（1)三種不同學(xué)說 研究癩皮病病因的歷史，說明人類科學(xué)知識的積累能如何把不同的學(xué)說結(jié)合在一起，而最終證實(shí)各有其正確的一面。①玉米學(xué)說：1735年Casal就認(rèn)為癩皮病的發(fā)病與吃玉米有關(guān)。在19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌以后，人們有一種普遍想法，任何找不到病原菌的疾病，都認(rèn)為可能是由于細(xì)菌在體內(nèi)或體外產(chǎn)生“毒素”所引起；②蛋白質(zhì)缺乏說：在一個(gè)世紀(jì)以前，人們很愉就明白，在貧窮的癩皮病患者膳食中，蛋白質(zhì)是缺乏的。這個(gè)學(xué)說在1921年得到Wiliam的證實(shí)，他在埃及發(fā)現(xiàn)癩皮病的發(fā)生與攝食優(yōu)質(zhì)蛋白不足有密切的關(guān)系；③維生素缺乏說：以上兩學(xué)說，在發(fā)現(xiàn)用酵母與肝的提取物中所含有耐熱、非蛋白質(zhì)因子可治療人的癩皮病以后，有所改變。通過研究肯定了尼克酸是預(yù)防癩皮病的因子；④三個(gè)學(xué)說的調(diào)和：由于尼克酸對癩皮病的顯著療效，似乎上述三個(gè)學(xué)說以后者得到了證實(shí)，但是后來的研究結(jié)果表明，玉米進(jìn)食量過多和玉米中所含的色氨酸不足，都是發(fā)生癩皮病的原因。

（2)尼克酸與癩皮病 目前公認(rèn)癩皮病是由于缺乏尼克酸所引起，但實(shí)際上玉米所含的尼克酸比燕麥、黑麥及精白面粉所含的高。有人報(bào)告在印度癩皮病流行的一些地區(qū)，居民玉米膳食中所含的尼克酸比非病區(qū)大米膳食中所含的多。解釋這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，是由于玉米中尼克酸是結(jié)合型的，不能為人體所利用。根據(jù)國內(nèi)的報(bào)告，玉米中結(jié)合型尼克酸約占尼克酸總量的64～73%；Kodicek認(rèn)為，玉米中所含的尼克酸幾科全為結(jié)合型，游離尼克酸僅為尼克酸總量的2%；Pearson等報(bào)告，玉米中游離尼克酸含量為尼克酸總量的40～50%，結(jié)合型占50～60%，這與國內(nèi)的結(jié)果相近。近年來Carter與Carpenter報(bào)告，成熟谷類的結(jié)合型尼克酸在人體和大鼠實(shí)驗(yàn)中，都證實(shí)其約有三分之一能為機(jī)體所利用，這就否定了過去認(rèn)為結(jié)合型尼克酸全不能被人體所利用的說法。

（3)色氨酸與癩皮病 色氨酸是一種必需氨基酸，人體不能制造它，必須從膳食中攝取。在17種氨基酸中，它是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的一種。色氨酸有許多代謝途徑，是許多物質(zhì)的前體，此克酸即其中的一個(gè)。www.med126.comOrten等認(rèn)為，從色氨酸代謝過程所產(chǎn)生的尼克酸，可供人體尼克酸需要量的一半。玉米蛋白缺乏色氨酸，其含量只及某些其它谷物的一半，例如每100g玉米蛋白含色氨酸65mg，而大米和小麥蛋白則分別含有119與122mg（表14-1)。因此以玉米為主食者之所以發(fā)生癩皮病，除了玉米中所含的尼克酸絕大部分為結(jié)合型以外，色氨酸缺乏也是發(fā)病的一個(gè)重要因素。

表14-1 各種食物中尼克酸和某些氨基酸含量（mg%)

(4)亮氨酸與癩皮病 在印度有一些以高梁為主食的地區(qū)，很多居民發(fā)生癩皮病。Gpalan認(rèn)為，這是由于高梁中富含亮氨酸，干擾了體內(nèi)色氨酸代謝的結(jié)果。有人曾經(jīng)采用“不平衡”這個(gè)概念來描述這一現(xiàn)象，當(dāng)膳食中某些氨基酸含量過多時(shí)，可以引起限制氨基酸的需要量增加，也就是說使已感缺乏的氨基酸更加不足。當(dāng)有膳食中亮氨酸含量過多時(shí)，可以引起限制氨基本驕氣需要量增加，也就是說使已感缺乏的氨基酸更加不足。當(dāng)膳食中亮氨酸含量過多時(shí)，可使攝食者尿中喹啉酸排出量大增。Ghafoorunissa與Narasinga Rao的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，亮氨酸可使機(jī)體色氨酸氧化酶和吡啶羧酸羧化酶活性增強(qiáng)和喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶活性下降（圖14-1)，這似乎可以說明亮氨酸與癩皮病的關(guān)系。但是量近Cunha Filho等報(bào)告，初生小雞喂以高粱飼料可使其肝和紅細(xì)胞中尼克酰胺腺嘌噙呤二核苷酸磷酸（NADP)含量降低，當(dāng)在飼料中加入尼克酸以后，僅能使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)含量升高，而對NADP含量無影響，甚至在飼料中加入亮氨酸也無影響。高粱飲料對年長小雞則看不到這種作用。作者認(rèn)為高粱飼料干擾了小雞體內(nèi)NAD轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镹ADP，而NADP含量的降低是發(fā)生癩皮病的關(guān)鍵，亮氨酸含量的過多并不是一個(gè)致病因子。

圖14-1　色氨酸代謝途徑

注：*表示有B₆參加的各種反應(yīng)。

14.3　代謝途徑

（1)色氨酸與尼克酸 尼克酸的衍生物尼克酰胺是輔酶I（又稱NAD或DPN)和輔酶II（又稱NADP或TPN)的經(jīng)且成成分。通過這些輔酶，尼克酶參加入體生物氨化還原系統(tǒng)。尼克酰胺參加一系列與生命攸關(guān)的生化反應(yīng)與生理功能。因此，尼克酸同其它B族維生素一樣，是一切細(xì)胞必需的物質(zhì)。尼克酸的生理功能有：①合成高能磷酸化合物；②糖酵解；③丙酮酸代謝；④戊糖的生物合成；⑤甘油與脂肪酸的代謝；⑥從蛋白質(zhì)獲取能量。人體尼克酸的來源不僅直接來自膳食中的尼克酸，而通過色氨酸在體內(nèi)的代謝也可以變成尼克酸（圖14-1)。根據(jù)人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果，60mg色氨酸在體內(nèi)可變成1mg尼克酸。因此，在計(jì)算膳食中尼克酸含量時(shí)，采用尼克酸當(dāng)量來表示，即尼克酸毫克數(shù)加上1/60氨酸毫克數(shù)。由于玉米中結(jié)合型尼克酸占總尼克酸的64～73%，不能為人體所利用，所以在計(jì)算膳食中玉米尼克酸當(dāng)量時(shí)，應(yīng)除去結(jié)合型部分，只能采取原數(shù)值的四分之一。

（2)吡哆醇（又稱維生素B₆，以下簡稱B₆)與色氨酸 在色氨酸代謝過程中，需要多種酶和吡哆醛磷酸鹽，也需要硫胺素和核黃素。色氨酸通過吡咯酶的作用變成犬www.med126.com尿素，這步加氧反應(yīng)需要硫胺素參加。最近報(bào)告認(rèn)為色氨酸先變成甲酰犬尿素，然后再變成犬尿素。犬尿素通過犬尿素羥化酶的作用形成3-羥基犬尿素，這步氧合作需要核黃素參加。犬尿素形成犬尿酸以及3-羥基犬尿素形成黃尿酸，則通過犬尿素轉(zhuǎn)氨酶的作用，這步反應(yīng)則需要B₆參加。犬尿素和3-羥基犬尿素又可以通過犬尿素酶的作用分別形成氨茴酸和3-羥基氨茴酸，這步反應(yīng)也需要B₆參加。3-羥基氨茴酸通過氧化酶的作用形成2-氨基-3-丙烯酰富馬酸，隨后不需要酶的作用自行變成喹啉酸。有人認(rèn)為前一步的氧合作用也需要B₆參加。當(dāng)B₆缺乏時(shí)，用鈀氨酸負(fù)荷試驗(yàn)可使尿中喹啉酸排出量大增。因此，有人認(rèn)為從喹啉酸形成尼克酸的過程也需B₆參加_。后來證實(shí)喹啉酸通過喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的作用，形成喹啉酸核糖核苷酸，后者再通過喹啉酸脫羧酶和B₆的作用形成尼克酸核糖核苷酸。2-氨基-3-丙烯酰富馬酸也可通過吡啶羧酸化酶的作用形成吡啶羧酸。由此可見色氨酸代謝與B₆的關(guān)系極為密切。Sarett等報(bào)告，癩皮病患者在口服5gL-色氨酸后，尿中排出大量喹啉酸，而正常人排出很少，表明癩皮病患者多伴有B₆缺乏。Bapurao等也證實(shí)，癩皮病患者在口服2gL-色氨酸以后，24小時(shí)尿中排出大量黃尿酸、犬尿酸和喹啉酸，同時(shí)血漿中磷酸吡哆醛含量降低，這表明患者同時(shí)患有維生素B₆缺乏。

14.4　病理

口、舌、食道、胃、腸及陰道的膜都呈現(xiàn)與皮膚相類似的改變，可見萎縮、發(fā)炎以及小潰瘍。最典型的改變見于腸，可有無數(shù)的小潰瘍，上面覆蓋著纖維蛋白，腸粘膜下有小膿腫，粘液腺呈現(xiàn)囊狀擴(kuò)張。肝可呈現(xiàn)門靜脈周圍的脂肪變性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可有斑狀非特異性變性。有一些組織，例如肌肉和受損的皮膚，其中NAD和NADP含量下降。正常胃的泌酸細(xì)胞含有大量的吡啶核苷酸，在癩皮病患者中含量降低，故出現(xiàn)胃酸缺乏。腦中5-羥色胺的減少，故出現(xiàn)精神的改變，最明顯的為憂郁的表現(xiàn)。5-羥色胺是由色氨想不到答成而來，癩皮病患者主要是缺乏尼克酸和色氨酸。有報(bào)告說明癩皮病患者血小板中5-羥色胺含量減少，尿中5-羥色吲哚乙酸排出量出降低。

14.5　臨床表現(xiàn)

患者常有前驅(qū)癥狀，如疲勞乏力、一般工作能力減退、記憶力差和失眠等。如不及時(shí)治療，早可出現(xiàn)下列典型癥狀：皮膚炎（dermatitis)腹瀉（diarrhea)和抑郁或疾呆（depression or dementia)。由于此三系統(tǒng)癥狀英文名詞的開頭字母均為“D”字，故又稱為三“D”癥狀。這對醫(yī)學(xué)生很有用，因其便于記憶，但在事實(shí)上，輕癥患者不一定都有腹瀉和癡呆。

（1)皮膚 典型的皮膚炎常是對稱出現(xiàn)于肢體暴露的部位，以手背、腕、前臂、面部、頸部、足背、踝部最為常見，其次為肢體受磨擦的部位，如肘部、膝蓋等處�；疾科つw發(fā)紅與發(fā)癢，尤如日曬斑，與周圍皮膚界限清楚。急性患者可伴有皰疹和皮膚破裂，出現(xiàn)滲出性創(chuàng)面，容易導(dǎo)致繼發(fā)性感染。病情好轉(zhuǎn)以后，大塊脫皮而遺留棕黑色色素沉著。慢性病例的皮膚呈粗糙、增厚、干燥、脫屑現(xiàn)象，色素沉著更深。

（2)消化系統(tǒng) 患者多有食欲不振、惡心、嘔吐、心前區(qū)燒灼感等癥狀，帶有腹瀉，但并非一定安生，而慢性病例有時(shí)反而有便秘。胃腸癥狀可因患有腸寄生蟲病而加劇。由于非感染性炎癥引起胃腸粘膜萎縮，常有腹瀉，次數(shù)多，大便呈水樣，量多而有惡臭，常有慢性胃炎的發(fā)生�？谇徽衬ぜt腫常伴有潰瘍，可引起疼痛和進(jìn)食不咽困難。慢性病例舌乳頭萎縮，舌面光滑、干燥呈“牛肉”樣。經(jīng)常伴有核黃素缺乏的口角炎和唇炎。

（3)神經(jīng)系統(tǒng)在輕癥患者可有全身乏力、煩躁、抑郁、健忘及失眠等表現(xiàn)。在重癥患者則有譫妄、狂燥、幻視紀(jì)聽、神志不清、甚至癡呆。因此，國外常當(dāng)作精神病人面受治。在慢性病例常有周圍神經(jīng)炎的癥狀，如四肢麻木、燒灼感、震動覺和位覺消失，以及感覺異常等表現(xiàn)，。由于位覺消失可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。痛苦攣狀態(tài)和腱反向增強(qiáng)表明錐體束受累合并脊髓后側(cè)柱變性，可能與維生素B12缺乏有關(guān)。有時(shí)也可發(fā)生足下垂和腱反射障礙，這表明周圍神經(jīng)受損。但本病與腳氣病有所不同，本病多影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在而腳氣病則以周圍神經(jīng)為主。然而本病常與腳氣病、核黃素缺乏病和其它營養(yǎng)缺乏病時(shí)存在。

14.6　實(shí)驗(yàn)室檢查

尼克酸在人體內(nèi)兩種主要代謝產(chǎn)物為N"-甲基尼克酰胺（簡寫N-MN)和N"甲基-2-吡啶酮-5-羥酰胺（簡稱2-吡啶酮)。在正常情況下，成人排出的尼克酸代謝物中，前者占20～30%，后者占40～60%。有人認(rèn)為更衣室尼克酸營養(yǎng)狀況最好的方法是使用2-吡啶酮/N-MN的比值，小于1.0，就表明有潛在性尼克酸缺乏。但是2-吡啶酮測定的方法比較復(fù)雜，而且標(biāo)準(zhǔn)品不易訂購。所以，國內(nèi)一般還是采用測定尿中N-MN排出量，作為評定人體尼克酸營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，也能真實(shí)反映尼克酸是否缺乏。癲皮病患者與健康職工尿中N-MN排出量有很大差別，例如北京職工空腹2h與口服尼克酰胺50mg后，4h尿中排出的N-MN分別為0.31±0.032與3.7±0.46mg；而癲皮病患者則分別為0.12±0.02與0.14±0.04mg；病區(qū)社員分別為0.21±0.08與2.03±0.26mg。測定尿中N-MN含量是用熒光法，比較簡便，評定標(biāo)準(zhǔn)見表14-2。

表14-2 尿中N-MN排出量評定標(biāo)準(zhǔn)

*負(fù)荷劑量為口服50mg尼克酰胺

14.7　治療

為了迅速治療，最有效的療法是服用尼克酸或尼克酰胺，后者更好，因其可以避免出現(xiàn)由于尼克酸所引起的皮膚發(fā)紅和燒灼感。當(dāng)然這種反應(yīng)是短暫而無害的，但并不好受，且能引起患者的驚慌。重癥患者，尤其是嚴(yán)重腹瀉和癡呆者，應(yīng)進(jìn)行搶救，迅速糾正水與電解質(zhì)紊亂，每日口服尼克酰胺200～300mg，分3～4次吞服，直到急性癥狀消失，恢復(fù)正常飲食為止。盡管患者的消化系統(tǒng)有嚴(yán)重障礙，并不影響這種維生素在胃內(nèi)迅速吸收。因此，無須進(jìn)行靜脈肌肉注射。一般對尼克酰胺的治療反應(yīng)迅速，在24小時(shí)之內(nèi)皮膚的紅斑即可消失，知色由生肉紅變質(zhì)，知痛減輕，腹瀉停止。通常患者的行為與精神癥狀有明顯的好轉(zhuǎn)。但是光靠一種尼克酰胺是不能恢復(fù)患者健康的，因?yàn)榘d皮病患者多同時(shí)兼有其它的營養(yǎng)素缺乏，最常見的為蛋白質(zhì)和B族維生素的缺乏。故在常規(guī)的癲皮病治療中，應(yīng)提高治療膳食中的蛋白質(zhì)含量，同時(shí)投給B族維生素和抗壞血酸。

治療膳食應(yīng)以高熱量、高蛋白、高維生素為宜，蛋白質(zhì)的質(zhì)量要好，可用豆制品、蛋、奶、肉等。開始時(shí)要少量多餐，纖維素含量要低，以防止腹瀉復(fù)發(fā)�；颊叩木�神狀態(tài)不佳以及口舌疼痛均可影響攝食，故治療膳食也要針對患者的具體情況，逐步以流質(zhì)、軟食過渡到正常的飲食。富含尼克酸的食物有肝、腎、牛肉、豬肉、羊肉、魚、花生、黃豆、麥麩、米糠、面粉、小米：食量中等者有豆類、硬果類、大米、小麥等；而玉米面、土豆、蔬菜、鮮水果、蛋、奶中尼克酸含量很低。詳細(xì)含量表參閱食物成分表。

14.8　預(yù)防途徑

（1)膳食的調(diào)配 豆類、大米和小麥，不僅尼克酸與色氨酸含量比玉米高，而且所含的尼克酸不像玉米那樣絕大部分為結(jié)合型的，不能為人體所利用。因此，最合理的調(diào)配是在膳食中降低玉米的攝入量，增加豆類、大米及小麥的比例。當(dāng)然這要因地制宜實(shí)行合理的耕作制度，擴(kuò)大豆類、小麥、稻谷和蔬菜的栽種面積。同時(shí)還要發(fā)展畜牧業(yè)和養(yǎng)魚業(yè)，提高肉、魚、奶、蛋的進(jìn)食量。防治癩皮病的根本途徑是發(fā)展國民經(jīng)濟(jì)，提高人民生活水平，只要有了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，營養(yǎng)狀況就能得到改善，癩皮病就可以迅速消失。

（2)玉米中結(jié)合型尼克酸的釋放 合理的膳食調(diào)配要經(jīng)過較長時(shí)間的努力才能達(dá)到。所以，在過渡時(shí)期可以把玉米加堿處理，使其中結(jié)合型尼克酸可得到釋放，形成游離尼克酸，能為人體所利用。這樣也能達(dá)到防病的效果。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在玉米面中加碳酸氫鈉（俗稱小蘇打)0.6、0.8或1.0%時(shí)，烹調(diào)后玉米面中游離尼克酸占總尼克酸的百分?jǐn)?shù)分別為64、82和93�？梢娂訅A愈多，游離尼克酸含量也愈高，只是加堿達(dá)1%時(shí)堿味太重而不能食用，故加堿以0.6-0.8%為宜。通過動物實(shí)驗(yàn)也證明這樣加堿處理，玉米釋放的游離尼克酸，完全能為機(jī)體所利用，其效果與化學(xué)合成的尼克酸一樣。這樣處理對玉米中所含的硫胺素和核黃素也沒有明顯的影響。

（3)高色氨酸玉米的培育 玉米蛋白的限制氨基酸是色氨酸、賴氨酸和異亮氨酸，若能提高玉米中這些氨基酸的含量，就能糾正玉米的缺點(diǎn)。近年來世界各地都在培育高色氨酸玉米新品種，其中以O(shè)paque-2最受人們重視。這種玉米所含的蛋白質(zhì)比普通玉米高約1/4，色氨酸含量約為普通玉米的2倍，游離型尼克酸比普通玉米高3倍（表14-3)。這種玉米蛋白不僅色氨酸與賴氨酸的含量高，而且亮氨酸與異亮氨酸之間的比例也較平衡，不至于因亮氨酸含量過高而干擾尼克酸與色氨酸在體內(nèi)的代謝。通過人體實(shí)驗(yàn)，一般中等身材的人，每日只需攝取250g這種玉米，即能達(dá)到氮平衡。我國北京農(nóng)業(yè)大學(xué)培育高色氨酸玉米，獲得良好的結(jié)果。我們曾采用他們所培育的O₂野雞紅和O₂綜合種玉米來防治癩皮病，效果顯著，畝產(chǎn)相當(dāng)于當(dāng)?shù)氐挠衩祝�是本病流行地區(qū)防治癩皮病的一個(gè)優(yōu)良品種，應(yīng)提倡大面積播種。

表14-3　每100g玉米中蛋白質(zhì)、色氨酸、尼克酸含量

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