作者：鐘可芬
【本文摘要】
對于中國藥政管理部門而言，這意味著區(qū)別于化學(xué)藥物注冊的中藥注冊管理模式正式成型了。而對于中國中藥產(chǎn)業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導(dǎo)向。
葉祖光 中國中醫(yī)科學(xué)院研究員 中藥復(fù)方新藥開發(fā)國家工程研究中心教授
莫國強 廣藥集團廣州陳李濟藥廠副廠長
丁建彌 上海和
黃藥業(yè)有限公司研發(fā)總監(jiān)
主治為證候的復(fù)方制劑，其實是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點設(shè)置的。
長期以來，在治療學(xué)上，中醫(yī)是按證來治療的，辨證論治。以前我們的注冊管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或
心腎不交，西醫(yī)里邊可以對應(yīng)很多疾病，例如
高血壓，這樣一來像六味
地黃丸這樣的經(jīng)典藥，非要對應(yīng)一個什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊的一個切入點，中醫(yī)藥才能發(fā)展。
2008年1月7日對于中醫(yī)藥業(yè)界來說，注定是一個眾望所歸的日子。
這一天，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》。第二天，1月8日，SFDA召開新聞發(fā)布會，向國內(nèi)外宣布，中國的中藥注冊有了獨立的法規(guī)。
對于中國藥政管理部門而言，這意味著區(qū)別于化學(xué)藥物注冊的中藥注冊管理模式正式成型了。而對于中國中藥產(chǎn)業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導(dǎo)向。在記者的采訪中，一位中醫(yī)藥資深專家和兩位知名中藥企業(yè)的研發(fā)負責(zé)人各自談了他們對于這件事情和這個法規(guī)的看法。
記者：您對《中藥注冊補充管理規(guī)定》的出臺有什么看法？補充規(guī)定對行業(yè)的影響主要體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：按照以前的藥品注冊管理辦法，中藥要像化學(xué)藥那樣不加區(qū)分地做臨床前動物實驗、藥效動力學(xué)模型，要做四期臨床試驗才能獲準上市。這種注冊管理顯然不符合中藥的特點，來源于古典經(jīng)典名方的中藥應(yīng)用了幾百年甚至上千年，臨床療效何須再經(jīng)過證明？對于傳統(tǒng)草藥，歐盟在2004年頒布了《歐盟傳統(tǒng)草藥法案》，簡化了傳統(tǒng)草藥的注冊，日本的藥政部門對來源于《
傷寒論》中2100多個方子的藥物上市申請，允許本國制藥企業(yè)經(jīng)備案就可以上市，而中國卻一直缺乏一個具有特色的中藥注冊法規(guī)。所以，《中藥注冊管理補充規(guī)定》的出臺具有非常重大而深遠的意義，它擯棄了以前機械的套用西藥注冊管理的路子，符合中醫(yī)藥的特點，減少了注冊的時間和費用，也將帶動中藥產(chǎn)業(yè)對經(jīng)典名方的再開發(fā)潮流。
莫國強：補充規(guī)定的出臺，對于中藥企業(yè)而言，無論是做新藥還是做仿制藥，中藥注冊門檻更高了，這對大的企業(yè)、品牌企業(yè)其實是一種保護。對于大企業(yè)來說，由于很有競爭力的新藥很難再出來，所以能夠促使他們更好地發(fā)揮自身在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、劑型、市場上的優(yōu)勢，在自己的優(yōu)勢領(lǐng)域向縱深發(fā)展。對于想仿制的企業(yè)來說，仿制的標準提高了，一方面它拿不到被仿廠家的工藝參數(shù)很難申報；另一方面，補充規(guī)定有要求，如果不能確定工藝參數(shù)與被仿廠家保持一致，還要做至少100例的臨床對照，仿制的成本提高了。這對整個中藥行業(yè)的研發(fā)和發(fā)展都是有利的。
根據(jù)補充規(guī)定，我們將會對現(xiàn)有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行梳理，更加注重對經(jīng)典名方的二次開發(fā)。但是，補充規(guī)定也有很多地方存在欠缺：一是作為“綱領(lǐng)性、方向性”的文件，總的來說尚存某些待界定明晰之處，實際操作起來有一定的難度。建議再出臺一個實施細則或者補充說明之類的文件。二是審評專家的權(quán)力比較大，企業(yè)報批的難度不可預(yù)計。那么，專家的選擇就很重要，專業(yè)水平、人品口碑和地域范圍都要有所考慮，建議擴大專家隊伍，地方上的專家也要吸收一些。
丁建彌：補充規(guī)定的出臺比較符合中藥界的想法，中藥注冊要符合中醫(yī)藥理論和特點，感覺到這是一大進步�？偟膩碇v，中藥注冊管理體現(xiàn)了民族醫(yī)藥的特殊性。按照以前的注冊管理規(guī)定，就是在化學(xué)藥物注冊的基礎(chǔ)上，增加一些中藥特色。但現(xiàn)在強調(diào)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的注冊，這是很有意義的。
作為企業(yè)來講，針對補充規(guī)定，我們打算將原來的老產(chǎn)品理一下。上海和黃前身是上海中藥一廠，有些不錯的老品種，現(xiàn)在雖然已經(jīng)基本不做了，但還可以改進一下再申報。但我們大部分的精力還是放在新藥五類上，就是按照植物藥來做，篩選有效部位和有效成分，做單體的藥比較多。
記者：補充規(guī)定將中藥復(fù)方制劑分為三類，增加了來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑和主治為證候的復(fù)方制劑類別。增加來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑，對經(jīng)典名方的“二次開發(fā)”有推動作用，但是亦有企業(yè)認為，在這方面現(xiàn)在能開發(fā)的基本都開發(fā)了，主治為證候的新藥開發(fā)難度又很大，應(yīng)該多鼓勵企業(yè)開發(fā)主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑，對此您有什么看法？
葉祖光：說來源于古代經(jīng)典名方的制劑該開發(fā)的都開發(fā)了，按照企業(yè)的思維，可以這么說，但是誰都沒有一個確切的依據(jù)。那么多的醫(yī)書古籍，誰能說該開發(fā)的有多少，未能開發(fā)的有多少？
作為藥品管理部門，SFDA制定政策不單是考慮市場，就像孤兒藥一樣，孤兒藥是不賺錢的，但是幾乎所有的國外藥品管理部門都有孤兒藥方面的法規(guī)。復(fù)方的第二類，主治為證候的復(fù)方制劑，其實是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點設(shè)置的。長期以來，在治療學(xué)上，中醫(yī)是按證來治療的，辨證論治。以前我們的注冊管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或心腎不交，西醫(yī)里邊可以對應(yīng)很多疾病，例如高血壓，這樣一來像
六味地黃丸這樣的經(jīng)典藥，非要對應(yīng)一個什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊的一個切入點，中醫(yī)藥才能發(fā)展。復(fù)方制劑的第三類就是現(xiàn)在很多中成藥企業(yè)做的，這個路子并沒有堵死，企業(yè)要怎么做還是可以怎么做去。
莫國強：其實按照復(fù)方制劑的分類，前面兩種要開發(fā)都挺難的。一是鼓勵企業(yè)申報來源于“古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑”，但是這一類確實能開發(fā)的目前市場上基本已開發(fā)了，剩下沒有開發(fā)的都是市場需求很少的，除了根據(jù)經(jīng)典名方發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥，或者做劑型上的一些改進，好像還沒有什么可以再開發(fā)的空間。二是“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”，補充規(guī)定的出發(fā)點是很好的，就是要恢復(fù)中醫(yī)藥的特色，發(fā)揮中醫(yī)“辯證論治”的作用，但是開發(fā)這種新藥難度確實很大，而且出來之后市場接受程度也不高：首先是這類新藥雖然可以減免臨床前動物實驗，但是需要做藥效學(xué)研究，設(shè)計藥效學(xué)模型。中醫(yī)里邊一個證，例如脾虛，可以對應(yīng)很多疾病，主治為證候的復(fù)方制劑臨床試驗方案怎么設(shè)計？臨床試驗中病種如何篩選？實際操作起來有很多不確定的地方，企業(yè)可能就不愿意做了，就看誰能第一個“吃螃
蟹”。其次是，即使按照證候思維開發(fā)出一個新藥，也就是一個處方藥了，那也要考慮到臨床推廣的問題，一切用中醫(yī)術(shù)語來描述，但西醫(yī)院的醫(yī)生不懂中醫(yī)證候，產(chǎn)品怎么能打得開市場呢？還有就是由于病人不懂中醫(yī)證候，所以這種處方藥完全沒有轉(zhuǎn)為OTC的可能，市場空間不大，企業(yè)就失去積極性了。
第三類為“主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑”。這個應(yīng)該是企業(yè)比較關(guān)注且比較有市場前景的，應(yīng)該鼓勵企業(yè)研發(fā)申報。實際上，補充規(guī)定出來之前企業(yè)就已經(jīng)在這方面做了很多工作。我們?nèi)ツ晟鲜械摹袄ハ赡z囊”就是按照這種思維開發(fā)出來的，是治療
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥，目前這個藥還在廣州、成都和西安等地做Ⅳ期臨床，臨床療效比較好。
丁建彌：現(xiàn)在中藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)通常有三個來源：一是對古有記載和流傳秘方進行研究和改革，在傳統(tǒng)的組方上做劑型的改進等；二是老醫(yī)生的驗方和醫(yī)院制劑；三是篩選有效部位和有效成分，這就是植物藥的模型了。第一類復(fù)方制劑的申報強調(diào)了其來源是古典的經(jīng)典名方，還要求必須與傳統(tǒng)工藝保持一致，這類其實沒有多大意義，因為原來的方法不能動，能夠開發(fā)的又已經(jīng)開發(fā)了，能夠做的劑型改進也都做了，像六味地黃丸，已經(jīng)有企業(yè)做到軟膠囊了，還要再開發(fā)的話很難。能夠在經(jīng)典名方里有所作為的，也就是把這些方子拿出來再做研究，開發(fā)治療其他疾病，在效果上有所擴大。
第二類是主治為證候的復(fù)方制劑。還是強調(diào)來源和中醫(yī)藥臨床理論，企業(yè)對注冊的理解不一致，也比較難把握，今后注冊該怎么做還不清楚。長期搞中藥，就知道這么一個東西，作為一個藥品，可以強調(diào)它的來源在哪里，它的理論基礎(chǔ)是什么（中醫(yī)藥“辯證論治”)，但是它就是一個藥，受益面要廣，需要在市場上推廣，現(xiàn)在中醫(yī)院的年輕醫(yī)生很多不懂中醫(yī)證候，更別說西醫(yī)院的醫(yī)生，病人也只能說自己哪里不舒服，而不是說自己什么陽虛、氣滯、血瘀，那么這種主治為證候的產(chǎn)品在市場上推廣應(yīng)用比較困難。
今后的趨勢，臨床上病證結(jié)合的制劑開發(fā)市場前景比較好。這種新藥基礎(chǔ)性比較好，臨床方案比較容易設(shè)計，Ⅰ、Ⅱ期臨床病種選擇和臨床觀察都比較容易掌握，只要在治療上的優(yōu)勢有所體現(xiàn)，出來后不論是在中醫(yī)院還是西醫(yī)院，都比較容易推廣。
記者：“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”要求做充分的臨床研究，有企業(yè)提到臨床方案設(shè)計的難題，這個問題按照補充規(guī)定的要求是如何解決的？
葉祖光：其實從證的角度切入，這件事情大家都感到該做，但實操性很差，原因有兩個：一是中醫(yī)的證在動物模型上存有爭議，一直以來都沒有很好的標準。如果讓SFDA現(xiàn)在制定一個中藥動物模型的標準，也是不科學(xué)的。二是臨床的專家說了，腎虛的病太多了，六味地黃丸可以治療那么多病，臨床研究怎么做？病種如何篩選？出來的生物差異性也太大了。那么現(xiàn)在補充規(guī)定有兩個解決途徑：一個是，按照證候來開發(fā)的復(fù)方制劑，有動物模型且被認可的，可以做動物實驗，沒有動物模型或者有也不被認可的，不需要做動物實驗直接進入臨床試驗。第二個是，在藥效學(xué)和質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，主治為證候的新藥進入臨床，臨床方案如何設(shè)計的問題，就是堅持“三種疾病、兩個系統(tǒng)”的原則，比如治療
腎陽虛的藥，可以選擇其對應(yīng)的三種疾病，在婦科、心血管兩個不同的系統(tǒng)進行臨床試驗。這樣，讓“辨證論治”的中藥有一個出路。
但是這樣一來，臨床工作科學(xué)性強了，技術(shù)性也強了，也復(fù)雜多了，費用也高多了，企業(yè)可能會不大愿意投入，而且中成藥企業(yè)也會說，現(xiàn)在中成藥有60％在西醫(yī)院使用，中醫(yī)院使用湯劑多，如果寫成證，西醫(yī)大夫就看不懂，影響到市場推廣。但這是企業(yè)的事情，SFDA在政策制定上是綜合考慮的，增加了主治為證的中藥的出路，這是完全必要的。對于大多數(shù)企業(yè)來說，病證結(jié)合的路子沒有堵死，大可以繼續(xù)走這條路子。但是有責(zé)任、具備長遠打算的企業(yè)會投入到開發(fā)證這一塊來，出來一個新藥，就可“千古流芳”。
記者：國家藥監(jiān)局表示將協(xié)同中醫(yī)藥管理局制定一個古代經(jīng)典名方目錄，那么您是否贊同制定目錄的做法，目錄出臺的意義體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：從監(jiān)管部門的角度，要看得更宏觀更長遠，需要制定一個古代經(jīng)典名方目錄，讓一批專家去挑選，包括已經(jīng)開發(fā)的，也包括那些未開發(fā)的。這樣有助于我們挖掘古典經(jīng)典名方，有助于引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)的研發(fā)。
莫國強：補充規(guī)定上提到SFDA會協(xié)同中醫(yī)藥管理局一起來制定一個古代經(jīng)典名方的目錄，對于這個事情目前業(yè)內(nèi)還是比較關(guān)注的，但是我有幾個疑問：第一，前面我談到古代經(jīng)典名方企業(yè)能開發(fā)的都已經(jīng)開發(fā)了，剩下的都是市場需求很小的。制定這個目錄的實際指導(dǎo)意義不大。第二，對于醫(yī)籍的界定也不清晰，清代以前的醫(yī)籍，是指中醫(yī)藥著名的廣為流傳的古書呢，還是國家級的醫(yī)書？地方級別的醫(yī)書算不算？像陳李濟、同仁堂這樣的百年老店的處方算不算？第三，如果要制定目錄，那目錄怎么制定？是組織專家進行制定，還是由企業(yè)自己申報？我認為要兩者結(jié)合。
丁建彌：經(jīng)典名方目錄的制定有兩個作用：一是企業(yè)按照目錄的記載原模原樣去做，有來源，有配方，傳統(tǒng)工藝，企業(yè)這樣去注冊，產(chǎn)品就出來了，能夠帶動經(jīng)典名方的開發(fā)。二是根據(jù)處方來源，允許企業(yè)做處方上的改進，劑量上的改進，劑型上的改進，還可以擴大病種和適應(yīng)癥，只要病人需要，哪怕做出來不是中藥了，只要來源上是以中醫(yī)藥為基礎(chǔ)，那它就還是中藥。從國家管理的角度來看，制定一個框架，讓企業(yè)都按照這個框架來申報，這是對的。但是中國藥典上經(jīng)典名方也都有了，制定目錄的實際意義也就不那么大了。而且企業(yè)還要考慮按照傳統(tǒng)工藝開發(fā)產(chǎn)品的市場基礎(chǔ)如何。實際上，上海和黃也有50多個膏丸散粉的品種，但我們已經(jīng)不生產(chǎn)了，因為這類產(chǎn)品一來市場空間有限，二來那些老牌企業(yè)在這方面具備市場優(yōu)勢。
來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報
