在使用氨基糖苷類藥物的過程中應(yīng)注意哪些
在使用氨基糖苷類藥物的過程中應(yīng)注意哪些
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氨基糖苷類抗生素是由微生物（鏈霉菌、小單孢菌)產(chǎn)生或由半合成品氨基糖分子和非糖部分氨基環(huán)醇結(jié)合去水,形成苷鍵合成的一類堿性抗生素，因其結(jié)構(gòu)中含糖和苷健故稱其為氨基糖苷類藥物。根據(jù)出現(xiàn)先后順序?qū)⒃擃惪股胤譃樗拇旱谝淮?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113072330_103351.shtml" target="_blank">鏈霉素(1944年)、
新霉素(1949年)、卡那霉素(1957年)、
妥布霉素(1963年)，第二代有
慶大霉素(1963年)、西索米星、
奈替米星(1970年)，第三代有
阿米卡星(1972年)，第四代是在1998年后產(chǎn)生的有
依替米星、異帕米星。根據(jù)來源將氨基糖苷類藥物分為三種：由鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素類：鏈霉素和雙氫鏈霉素（現(xiàn)已經(jīng)停用)，新霉素類有新霉素、巴龍霉素、利維霉素，卡那霉素類有卡那霉素、妥布霉素，核糖霉素類核糖霉素等；由小單孢菌產(chǎn)生的慶大霉素、西索米星及半合成品奈替米星、小諾米星；半合成品有地貝卡星、阿米卡星、阿貝卡星。 一、氨基糖苷類藥物的特點 1．本類藥物均為有機堿，實際生產(chǎn)中常用的大部分為其硫酸鹽，故易溶解于水，可以飲水給藥，但本類藥物腸道內(nèi)服吸收不好，故內(nèi)服適合治療腸道細菌性感染，不適合治療細菌毒素引起的全身性感染，注射給藥尤其適合治療尿道感染，因注射給藥后吸收迅速且大部分以原形排出。 2．本類藥物抗菌譜廣，對需氧革蘭氏陰性桿菌作用較強，適合治療革蘭氏陰性菌引起的疾病如大腸桿菌引起的黃、白痢，沙門氏菌引起的
傷寒、
副傷寒等；該類藥物對厭氧菌無效，對革蘭氏陽性菌除金黃色
葡萄球菌及其耐藥菌外作用較弱。 3．本類藥物有較大的耳毒性、腎毒性，主要通過藥物破壞溶酶體引起磷脂尿，腎小管細胞壞死、急性小管壞死引起的蛋白尿、管型尿。 4．本類藥物有較強的抗生素后效應(yīng)，且強度與藥物濃度成正比，具有
藥物依賴效應(yīng)。 5．本類藥物主要對靜止期細菌有較強的殺菌作用，屬于藥物濃度依賴性抗生素，且對許多病原菌具有抗生素后效應(yīng)。 6．本類藥物一般一天給藥一次，使用方便，毒性較低，可防止蓄積中毒。 二、氨基糖苷類藥物的作用機制 氨基糖苷類藥物主要作用于細菌體內(nèi)的核糖體，多環(huán)節(jié)抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。具體過程為藥物通過彌散作用穿過細菌細胞外膜的孔蛋白，進入細胞內(nèi)，此過程為一能量依賴、速率有限的攝入過程，并受鈣、鎂等金屬離子、滲透壓、低氧和酸性環(huán)境等因素影響。進入細胞內(nèi)部的藥物首先與30S核蛋白亞基結(jié)合，在細胞膜核糖體的高親和力30S亞基
積聚，引起依賴于能量的Ⅱ期轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的參與，導致大量藥物在細胞內(nèi)迅速積聚，使細菌核糖體不能形成30S始動復合物，進而影響正在進行的肽鏈延長過程，造成信使
核糖核酸(mRNA)三聯(lián)密碼辨認錯誤，錯讀密碼合成異常蛋白質(zhì)，抑制70S亞基正常分裂為50S亞基和30S亞基，使細胞膜受損發(fā)生斷裂，細胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤、核苷酸等重要物質(zhì)外漏，導致細菌迅速死亡。 三、氨基糖苷類藥物產(chǎn)生耐藥性的原因 1．細菌外膜通透性發(fā)生變化或特異性細胞質(zhì)運輸系統(tǒng)改變，導致藥物在細胞內(nèi)達不到足夠的濃度而降低藥物的效力，細菌對慶大霉素產(chǎn)生耐藥性主要是通過這一機制實現(xiàn)的。 2．作用靶位結(jié)構(gòu)的改變。細菌通過改變氨基糖苷類藥物結(jié)合的靶位點核糖體，使核糖體蛋白16SrRNA發(fā)生突變以及16SrRNA甲基化修飾等，使該類藥物不能與靶位點結(jié)合降低其藥效，這一現(xiàn)象主要發(fā)現(xiàn)于鏈霉素。 3．可產(chǎn)生酶使藥物失活。細菌對氨基糖苷類藥物產(chǎn)生的耐藥酶主要為鈍化酶，又叫合成酶，常見的有乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶。其中乙酰轉(zhuǎn)移酶作用于氨基糖苷類的氨基使其乙�；�，磷酸轉(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶作用于羥基使其磷酸化及腺�；タ咕钚浴Ａ硗膺�有因細菌產(chǎn)生的交叉耐藥性對氨基糖苷類藥物耐藥，如隨著第三代頭孢類藥物的大量應(yīng)用使細菌產(chǎn)生ESBLs，不僅對第三代頭孢類產(chǎn)生較強的耐藥性以外，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、磺胺類藥物也產(chǎn)生了較強的耐藥性。 四、氨基糖苷類藥物的適應(yīng)癥 該類藥對靜止期的細菌比繁殖期的細菌效果更好，對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌如結(jié)核桿菌、布氏桿菌、巴氏桿菌、志賀氏
痢疾桿菌、沙門氏桿菌、產(chǎn)氣桿菌、
鼻疽桿菌等有效。臨床主要用于敏感菌引起的急性感染，如大腸桿菌所致的腸炎、白痢、乳腺炎、子宮炎、
膀胱炎、禽的
全眼球炎、
心包炎、肝周炎等；巴氏桿菌引起的牛出血性
敗血癥、犢
肺炎、
豬肺疫、禽
霍亂以及其他病原所致的副傷寒、
鉤端螺旋體病、
放線菌病等。治療一般陰性菌感染疾病臨床常用的有鏈霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、
大觀霉素、安普霉素等；若治療產(chǎn)生鈍化酶或ESBLs耐藥菌所引起的疾病應(yīng)選用耐酶抗生素如阿米卡星、奈替米星、異帕米星等或耐酶藥物與β－內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)用增強其療效。對革蘭陽性菌感染如腸球菌屬或草綠色鏈球菌所致的較嚴重感染引起的心內(nèi)膜炎，金葡菌與表葡菌所致敗血癥、心內(nèi)膜炎等，對陽性菌感染治療可采用聯(lián)合用藥的方式，如慶大霉素或阿米卡星與耐酶
青霉素、
利福平聯(lián)合用藥。 五、氨基糖苷類常用藥物的特點 硫酸鏈霉素 該藥在本類藥物中對結(jié)核桿菌的抗菌作用最強，但對綠膿桿菌作用較弱，對金葡菌、鉤端螺旋體、放線菌有效；另外，本品可以透過胎盤屏障進入胎兒循環(huán)，胎兒內(nèi)部血藥濃度為母畜血藥濃度的一半，故孕畜慎用；治療結(jié)核病時與
異煙肼、利福平、異胺丁醇合用效果較好。該藥耐藥性的產(chǎn)生最快，且消除較慢，但對該藥有耐藥性的細菌對其他氨基糖苷類藥物仍有敏感性，臨床常用其硫酸鹽，肌肉注射，各種家畜10～15毫克／千克體重；家禽20～30毫克／千克體重，同時加服
碳酸氫鈉簡化尿液并增強其抗菌力但宜增加其腎毒性。 硫酸慶大霉素 別名為硫酸正泰霉素、硫酸艮他霉素。該藥在本類藥物中抗菌活性最強，除對陰性菌有較強作用外，對綠膿桿菌也有較強作用，對耐藥的鏈球菌、
炭疽桿菌、支原體有效。耐藥性的產(chǎn)生比鏈霉素慢，臨床耐藥程度相對較小，但不耐細菌所產(chǎn)鈍化酶，另外對鏈霉素耐藥的細菌仍對該藥仍有敏感性。臨床上有內(nèi)服、注射給藥兩種方式，駒、犢、仔豬、羔羊10～15公斤/千克體重，2～3次分服，肌肉注射2～4毫克/千克體重；犬、
貓3～5毫克，每日2次，連用2～3天。 阿米卡星 別名為丁胺卡那霉素、氨羥基丁�？敲顾�、阿米卡霉素。該藥有一定的耐酶性，對多種腸道陰性桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，即耐氨基糖苷類的細菌對該藥仍然敏感，但隨著該藥在臨床上的大量使用，多數(shù)菌株已對該藥產(chǎn)生了較強的耐藥性；另外對該藥產(chǎn)生耐藥性的菌株對上述兩種藥物也有較強的耐藥性，即部分交叉耐藥性。國外把該藥用于犬大腸桿菌、變形桿菌引起的泌尿生殖道感染及綠膿桿菌、大腸桿菌引起的皮膚和軟組織感染。尤其適用于耐藥革蘭氏陰性桿菌感染，也可用子宮灌注治療大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌引起的馬
子宮內(nèi)膜炎、子宮炎和子宮蓄膿。臨床常皮下、肌肉注射，馬、牛、羊、豬、犬、貓5～10毫克/體重，禽15毫克/公斤體重，每日2～3次，連用2～3天。子宮灌注一次量馬2克，溶入200毫升滅菌生理鹽水中，每日1次，連用3天。家禽、幼畜飲水,每升加入15～25毫克。 硫酸新霉素 別名硫酸弗氏霉素、素法途。該藥特點是該藥毒性在本類藥物中毒性最大，一般不肌肉注射，僅內(nèi)服用于腸道感染。局部應(yīng)用對敏感菌引起的眼、耳、皮膚感染及子宮內(nèi)膜炎亦有效。內(nèi)服一次量牛、豬、羊10毫克/千克體重；混飲每升水禽50～75毫克。 鹽酸大觀霉素 別名鹽酸壯觀霉素、奇放線菌素、防線壯觀霉素、奇霉素、治百炎、速百治、淋必治、克淋、克利寧、治淋炎等。該藥適合治療對青霉素、
四環(huán)素耐藥的菌株所感染疾病以及支原體引起的肉雞慢性呼吸道病，但對鏈球菌、葡萄球菌作用較差，臨床上常和鹽酸
林可霉素按2：1比例配制而成。抗菌譜和抗菌活性均比單用明顯擴大和增強。該藥單用內(nèi)服一次量每千克體重仔豬10毫克，每日2次，連用3～5天；混飲雞每升水1～2克，連用3～5天；皮下注射每只雛火雞10毫克，雛雞2.5～5毫克；與林可霉素聯(lián)用時，內(nèi)服一次量每千克體重豬10毫克，禽50～150毫克(效價)，每日1次，連用3～7天。混飲豬每升水0.06克，禽0.5～0.8克(效價)，連飲3～7天。 小諾霉素 別名小諾米星、小單孢菌素、楊模霉素、相模（灣)霉素、沙加霉素、6－N－甲基慶大霉素、美諾。該藥特點是臨床耐藥率更低，對氨基糖苷類中阿米卡星耐藥的菌株對該藥仍然敏感，但若對該藥產(chǎn)生耐藥性的菌株對上述幾類藥均有耐藥性。該藥的抗菌譜與慶大霉素相似，對霉形體也有效。臨床常用小諾霉素注射液，各種家畜每千克體重1～2毫克，家禽2～4毫克，每日2次。 硫酸安普霉素 別名阿不拉霉素、阿泊拉霉素、阿
帕卡星。該藥為氨基環(huán)醇類抗生素，特點為內(nèi)服僅部分被吸收，且隨動物年齡增長而減少。對多種革蘭氏陰性菌及葡萄球菌和支原體有殺菌活性，主用于治療
豬大腸桿菌病和其他敏感菌引發(fā)的疾病。對犢牛
腹瀉(大腸桿菌、沙門氏菌引發(fā))和雞的大腸桿菌、沙門氏菌及部分
支原體感染也有效。另外本品有較強的引濕性，遇
鐵銹易失效，制劑有預混劑和可溶性粉�；祜暶繃嶏暳希i80～100克，連用7天�；祜嬰u每升水0.25～0.5克，連用5天。豬每千克體重12.5毫克，連用7天。 本類藥物中還有妥布霉素、西索米星、奈替米星、依替米星、異帕米星、地貝卡星、阿貝卡星等，其中妥布霉素、西索米星對
銅綠假單胞菌的作用強于慶大霉素，但屬于不耐鈍化酶的品種，故仍用于慶大霉素敏感菌株感染。西索米星的耳、腎毒性較明顯，其臨床實用價值受到限制。奈替米星由西索米星C－1氨基引入乙基生成，異帕米星由慶大霉素衍生而出，還有我國從慶大霉素衍生而出的依替米星，阿米卡星、奈替米星和異帕米星均具有耐鈍化酶的作用，按耐酶強弱順序最強藥物為異帕米星，其次為阿米卡星、奈替米星和依替米星，后二者抗菌作用與慶大霉素相似，耳、腎毒性較慶大霉素稍低，因?qū)Ω鞣N氨基糖苷類鈍化酶較穩(wěn)定，臨床主要用于較重的革蘭陰性桿菌(主要為耐慶大霉素菌株)所致感染。異帕米星的抗菌譜與阿米卡星相似，主要用于革蘭氏陰性桿菌嚴重感染，特別是對阿米卡星耐藥菌株所致感染有較好療效，其毒性較大程度降低，僅為慶大霉素的1/2。 六、使用氨基糖苷類藥物對注意事項 1．注意配伍禁忌 在藥理作用方面不宜合用的藥物 因氨基糖苷類藥物對第八對
腦神經(jīng)有毒害作用，對耳蝸內(nèi)毛細胞有直接毒性，抑制耳蝸微容器效應(yīng)和神經(jīng)動作電位，使耳蝸內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分發(fā)生改變引起急性聽力下降，若合用可增加毒性；
苯海拉明、氯苯甲嗪等鎮(zhèn)靜藥，可增加耳毒性；對腎臟有毒性的抗生素如二性霉素B、
粘菌素、多粘菌素、頭孢菌素、
萬古霉素、
甘露醇、林可霉素等和利尿劑藥物如
氫氯噻嗪、呋喃苯胺酸、依它尼酸等合用，因氨基糖苷類藥物對腎臟也有毒性，合用可提高腎毒性發(fā)病率，甚至引起腎小管壞死；氨基糖苷類中鏈霉素、慶大霉素、小諾霉素有箭毒樣神經(jīng)肌肉阻止作用，不宜大劑量與肌肉松弛劑、全身麻醉劑合用。 在理化性質(zhì)方面不宜合用的藥物 因氨基糖苷類屬于堿性藥物，而酸性藥物可造成酸性環(huán)境抑制本類藥物的抗菌活性；鏈霉素不宜與
葡萄糖，各種鹽類溶液如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、硝酸鹽配伍，否則效價降低。 2．與氨
茶堿合用，必須減少本類藥的用量。 3．與頭孢類合用，可增強療效，但對腎功能不全的畜禽慎用。 4．本類藥物久用有過敏反應(yīng)，但發(fā)生率較青霉素低；還可引起永久性
耳聾和腎損害。 5．對于減小該類藥物的腎毒性時可參考下列防護措施：采用每日給藥一次的方案，通過降低胞飲作用而減少吸收； 服用多
天冬氨酸，減少磷脂變性；使用
去鐵胺和氧化劑清除劑以穩(wěn)定溶酶體或防止使溶酶體破裂的損害因素產(chǎn)生；使用生長因子促進小管細胞再生和損傷組織恢復；使用類皮質(zhì)激素和鹽水以保護腎小球功能。
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